Эксперименты Р. Хайнца
По результатам экспериментов Р. Хайнца на животных и подтверждения клиническим опытом ортоформ в обычных дозах был нетоксичным для организма, но в некоторых публикациях сообщалось о местном раздражающем действии у восприимчивых пациентов. Причиной такого побочного явления было содержание в молекуле препарата гидроксильной группы, которая придавала ему кислый, фенолоподобный характер. Хотя речь шла только о нескольких случаях местной несовместимости ортоформа, заводы красителей "Хёхст" из-за этого всё-таки вернулись к производству анестезина. Он оказался пригодным в качестве местного анестетика для поверхностного обезболивания, особенно в дерматологии, ларингологии и зубоврачевании, а также внутрь при язвах, гастритах и спазмах желудка до сегодняшнего дня. После того как было подтверждено, что высокомолекулярный кокаин обладает свойством местного анестетика (гидрохлорид метилового эфира бензойлэкгонина), нужно было ожидать результата от изменения этилового эфира пара-аминобензойной кислоты замещением с другими заменителями углеводородной природы. Так были получены пропэзин [Propaesin (= p-Aminobenzoesaeurepropylester)] и циклоформ [Cycloform (= p-Aminobenzoesaeureisobutylester)]. Однако они не имели преимуществ по сравнению с анестезином, поэтому быстро вышли из употребления. Так как пропэзин и циклоформ ещё были нерастворимыми в воде, синтез этих препаратов не приблизил к цели создания пригодного заменителя кокаина в качестве местного анестетика. Все произведённые Ритзертом соединения показывали кислый характер и поэтому не могли применяться для инъекций, особенно в более высоких концентрациях. Чтобы уменьшить кислотное свойство водорастворимых дериватов анестезина, Ритзерт и Эпштайн (Epstein) в 1903 г. перешли к тому, чтобы изменять анестезин с помощью присоединения в бензоилное ядро второй аминогруппы. В последующем поиске водорастворимого, не обладающего раздражающим действием, заменителя кокаина, Ритзерт нашёл соединение анестезина с пара-фенол-серной солью, которое стало выпускаться под торговым наименованием субкутин [Subcutin (= p-phenolsulfosaeurer p-Aminobenzoesaeuaethylester)]. Этот препарат также не победил кокаин в борьбе за существование, так как его действие при проводниковой и поверхностной анестезии уступало алкалоиду.
Так как выяснилось, что водорастворимая соль минеральных кислот Amino-oxy-benzoesaeureester из-за сильного раздражающего действия также не стала заменителем кокаина, А. Айнхорн пошёл другим путём, вводя в соединения сильные основные группы. Первым веществом этого вида был Diaethylglykoll-m-amino-o-оxy-benzoesaeuremethylester , который завод красителей "Хёхст" выпускал под названием нирванин (Nirvanin). Трудно оценить, по какому пути пошло бы развитие местной анестезии, если бы синтезированный А. Айнхорном в 1898г. нирванин – местный анестетик амидного типа – был безболезненным при инъекции. К сожалению, нирванин вызывал сильную боль и раздражение тканей во время введения, обладая более слабым анестезирующим действием по сравнению с кокаином. Поэтому препарат был не востребован и скоро изъят из фармакопеи.
В конце 1903г. французский химик Эрнст Фурно открыл стоваин [Stovain (= Dimethylaminomethyl-methyl-aethylbenzol-carbinol, Franz. Pat. №339151, DRP №169787)], хотя печатные сообщения появились лишь в феврале 1904г. Автор устно поведал о нём некоторым парижским хирургам, причём Пауль Реклю после опытов на животных, произведённых Биллоном (Billon) и Руше (Rouchet), попробовал применить стоваин для местной анестезии. Вскоре Шапу (Chaput) испытал его при спинно-мозговой анестезии, а 7.05.1904 г. он сообщил в Ассоциации биологов о 50 случаях анестезии стоваином. Стоваин производился французской фирмой "Биллон" ("Billon"). По своей химической природе стоваин значительно отличался от алкалоидов кокаина и тропакокаина. Он представлял собой сложный эфир бензойной кислоты и пропилового спирта, в котором углекислый радикал замещён амидной группой. Структурная формула его такова: C14H21O5N, Benzoyl-aethyl-dimethylamino-propanol. Применялась его хлористоводородная соль. Анестезирующая сила, по данным Хофмана (Hoffmann) и Кохмана (Kochmann), составляла 0,56 сравнительно с кокаином. При концентрации в растворе выше 1-2% стоваин обладал весьма значительным местным раздражающим действием на ткани. При инъекции в подкожную клетчатку растворы стоваина вызывали значительный отёк, а более высокие концентрации могли повлечь за собой гангрену. Точно так же раздражающим образом стоваин действовал на сосудистые стенки и, в противоположность кокаину, вызывал не анемию, а гиперемию. В нашей стране в 20-е годы прошлого столетия С.С. Юдин (1960) апробировал стоваин фирмы "Poulenс" при спинно-мозговой анестезии и отметил его гемолитическое действие: заметное помутнение раствора при аспирации в шприц спинно-мозговой жидкости.
В 1905 г. немецкий химик Феликс Хофман (Felix Hofmann, 1868-1946) изобрёл алипин [Alypin (= Bis-dimethylaminomethyl)-aethylbenzoyl-carbinol, патент Германии № 173631)], который стала производить фабрика красок Фридлиха Байера (Friedrich Bayer & Co, Elberfeld). Но слабый местно-анестезирующий эффект (в основном при поверхностном обезболивании) и раздражающее действие на ткани не позволили долго использовать алипин в качестве местного анестетика и вскоре он был забыт.
Таким образом, до синтеза Айнхорном новокаина все попытки обнаружения подходящего местного анестетика терпели неудачу. В повседневной практике были аналоги кокаина, такие как аллокаин , эйкаин , тропакокаин , алипин и стоваин , но в сравнении с кокаином они были менее эффективны; одни были малорастворимы или даже водонерастворимы, быстро разрушались под влиянием света и воздуха или после стерилизации нагреванием изменяли свойства, другие действовали чудесно, но обладали недостаточной проникающей способностью или были токсичны в применяемых концентрациях. Кроме отсутствия присущих кокаину недостатков, новый местно-анестезирующий препарат должен был отвечать четырем требованиям: быть водорастворимым; нетоксичным в количествах, применяемых в "большой" хирургии; способным к стерилизации при высокой температуре и не раздражать ткани в месте введения (Link W., 1959).