Медицина и здоровье

Article Index
Общая эндокринология: Клинические проявления эндокринных заболеваний, очерк эволюции, функции эндокринной системы
ОБЩИЕ СИМПТОМЫ
КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
ПОЛОСТЬ НОСА, ГОЛОС И ЯЗЫК
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
СИСТЕМА ГЕМОПОЭЗА
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
МОЧЕВОЙ ТРАКТ
ПОЛОВАЯ ФУНКЦИЯ
КОСТИ И СУСТАВЫ
ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА
НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
ОЧЕРК ЭВОЛЮЦИИ, ФУНКЦИИ И ОРГАНИЗАЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ЛИГАНДОВ
ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ
ЭВОЛЮЦИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ
БИОСИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ГОРМОНОВ
СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ, ИХ ДОСТАВКА К КЛЕТКАМ-МИШЕНЯМ И МЕТАБОЛИЗМ
СИНЕРГИЗМ ГОРМОНОВ
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
All Pages

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Патология эндокринно-метаболической системы лежит в основе некоторых наиболее распространенных заболеваний человека — диабета, ожирения и нарушений функций щитовидной железы. В последние годы благодаря появлению большого числа новых лабораторных методик (радиоиммунологические и рецепторные способы определения гормонов, пробы со стимуляцией и подав­лением их секреции и др.), а также прогрессу в области методов регистрации излучений (в том числе сканирования с компьютер­ной томографией) диагностические возможности и понимание па­тофизиологии таких заболеваний значительно увеличились. Тем не менее во многих случаях расстройство остается нераспознан­ным, пока не достигнет относительно поздних стадий своего раз­вития, его симптомы могут быть приняты за проявления другого патологического процесса, а результаты лабораторных исследований могут не только не оказать помощи, но и запутать картину, Некоторые из этих трудностей определяются сложностью клини­ческих проявлений и множественностью органов и систем, пора­жаемых патологическим процессом (например, тиреотоксикоз у больного с апатией может имитировать не поддающуюся лечению аритмию сердца). Другие связаны с неспецифичностью некото­рых симптомов (например, основной жалобой при аддисоновой болезни может быть слабость), наконец, третьи могут быть обус­ловлены применением лабораторных тестов. Явные биохимиче­ские и физиологические нарушения, нередко встречающиеся при эндокринных заболеваниях на фоне минимальных анатомиче­ских изменений или физикальных признаков (например, диабет, гиперпаратиреоз), служат причиной распространенной среди вра­чей тенденции полагаться на результаты лабораторных исследо­ваний зачастую без учета общей клинической картины. У боль­ного с бессимптомной гиперкальциемией на почве гиперпаратиреоза ранний диагноз, основанный на увеличении содержания кальция в сыворотке, определяемом при обычном многофазном лабораторном скрининге, и соответствующее лечение действитель­но могут предотвратить последующее поражение костей или почечно-каменную болезнь. С другой стороны, повышение содержа­ния тироксина в сыворотке у эутиреоидного больного может явить­ся причиной неправомерного назначения антитиреоидных средств, если врач не обратит внимания на то, что больной принимал эст­рогены.

В связи с этим наиболее оправданным клиническим подходом к диагностике и лечению служит сочетание высокой интуиции со знанием различных констелляций признаков, которыми могут проявляться эндокринно-метаболические расстройства, и четким представлением о показаниях к проведению лабораторных ис­следований, значении их результатов и присущих им ограниче­ниях. В настоящей главе рассматриваются основные клинические признаки и симптомы, указывающие на различные эндокринно-метаболические нарушения.

ОБЩИЕ СИМПТОМЫ

Гормоны влияют на функцию всех тканей и органов, поэтому симптомы и признаки эндокринного заболевания широко варьи­руют. Они могут быть общими, например утомляемость, или ло­кальными, например слабость наружных глазных мышц. Непо­стоянный характер клинических проявлений многих эндокринных нарушений может привести к тому, что они долго остаются нерас­познанными (например, очень трудно заподозрить, особенно у пожилых лиц, что пароксизмальная суправентрикулярная тахи­кардия или сердечная недостаточность — проявления гипертиреоза). С другой стороны, существует тенденция (как среди непро­фессионалов, так и среди медицинских работников) относить рас­пространенные жалобы к проявлениям эндокринных нарушений, даже если доказательства этого отсутствуют. Например, слабость и депрессию часто объясняют развитием гипогликемии, ожире­ние — снижением метаболизма, а облысение — результатом дис­функции эндокринных желез. Несмотря на то что каждый из этих симптомов действительно может быть следствием эндокринно-метаболического расстройства, диагноз следует ставить не на основании жалоб, а на основании строгой клинической и лабо­раторной оценки.

СЛАБОСТЬ И УТОМЛЯЕМОСТЬ

Слабостью называют обычно общее снижение физической силы (быстрая утомляемость, «потеря силы») постоянного или эпизо­дического характера. Постоянная слабость может отражать из­менение мышечной функции, что наблюдается при некоторых ви­дах эндокринной миопатии, нарушении электролитного равнове­сия, дегидратации или эффекте недостатка или избытка гормонов, имеющем в своей основе невыясненные механизмы.

На общую слабость часто жалуются больные аддисоновой бо­лезнью или пангипопитуитаризмом. При спонтанном или ятро­генном синдроме Кушинга может развиться слабость, обуслов­ленная стероидной миопатией. Как гипо-, так и гипертиреоз могут вызывать слабость, даже несмотря на гиперактивность и возбу­димость, характерные для гипертиреоза.

К общему снижению физической силы могут приводить ги­покалиемия, сопровождающая гиперальдостеронизм, другие со­стояния, связанные с избыточным содержанием минералокортикоидов, или синдром Барттера, а также гиперкальциемия при гиперпаратиреозе или злокачественных новообразованиях. Вызы­вать или усугублять слабость может дегидратация у больных с недостаточно компенсированным диабетом или аддисоновой бо­лезнью. Кроме того, у некоторых больных диабетом даже в от­сутствие выраженной гипергликемии слабость и сонливость, по­являющиеся после еды, могут исчезать при коррекции уровня сахара в крови.

Больные, находящиеся в состоянии депрессии, наблюдаемой при многих эндокринных заболеваниях, часто жалуются на утом­ляемость и слабость. Нередко удается отличить слабость, вызван­ную органическими изменениями, от чувства утомляемости, свя­занного с депрессией. Больной в состоянии депрессии обычно чувствует себя «слишком слабым», чтобы начать заниматься фи­зической работой, тогда как при истинной слабости обычно от­мечают трудности, появляющиеся в процессе такого рода дея­тельности или при попытке к ней.

Эпизодически наступающая слабость может быть вызвана ги­погликемией у больных с инсулиномой. Поскольку заметное сни­жение содержания глюкозы в крови быстро приводит либо к контррегуляторной реакции, когда восстанавливается уровень са­хара в крови, либо к нарушению функции головного мозга (об­мороки пли приступы утраты сознания), постоянная общая сла­бость, продолжающаяся в течение нескольких дней или недель, не может считаться проявлением гипогликемии. Эпизодически наступающая слабость может наблюдаться и у больных с фео­хромоцитомой или карциноидным синдромом как проявление па­роксизмального выброса гормонов, а также при тиреотоксикозе, осложненном периодическими параличами.

СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА

Снижение массы тела без добровольного или вынужденного огра­ничения калорийности диеты или резкого усиления физической работы обычно указывает на патологический процесс. С диагно­стической точки зрения целесообразно отличать похудание, свя­занное с анорексией, от похудания на фоне гиперфагии или при нормальном аппетите. В последнем случае может наблюдаться повышение основного обмена, патологическое расходование ка­лорий или нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте. Похудание при гипертиреозе и декомпенсированном диабете (с выраженной глюкозурией) часто возникает именно на фоне гиперфагии. Похудание вследствие повышения энергетических затрат может наблюдаться и при феохромоцитоме. У больных с тяжелой диабетической нейропатией, когда в процесс вовлекается авто­номная нервная система, могут нарушаться процессы перевари­вания и всасывания пищи, что приводит к резкой кахексии, не­смотря на кажущуюся адекватность потребления калорий.

Похудание, связанное с анорексией, наблюдается у больных с аддисоновой болезнью, гиперпаратиреозом и при других гиперкальциемических состояниях. При гипотиреозе из-за сопутствую­щей анорексии масса тела может уменьшаться несмотря на сни­жение обмена. При нервной анорексии резкое нарушение аппетита (являющееся отражением психических и/или гипотала­мических расстройств) приводит к выраженному снижению мас­сы тела вплоть до развития кахексии.

УВЕЛИЧЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА

Увеличение массы тела может быть следствием накопления жид­кости в интерстициальной ткани (отек) или увеличения содер­жания жира в организме (ожирение). Задержку жидкости обыч­но распознают по скорости увеличения массы тела. Если она увеличивается в сутки на 1 кг или более, это несомненно свиде­тельствует о задержке жидкости в организме.

Увеличение массы тела за счет увеличения жировой ткани наблюдается при синдроме Кушинга, для которого характерны отложения жира на туловище (а не в конечностях), «бизоний горб» (накопление жира в области нижней части шеи) и круп­ные надключичные жировые подушки. У больных с инсулинпродуцирующими островковоклеточными опухолями может наблю­даться увеличение массы тела на 10—15 кг, так как повторные приступы гипогликемии приводят к повышению аппетита. Сни­жение обмена веществ вследствие гипотиреоза также может при­вести к увеличению содержания жира в организме. Однако при гипотиреозе увеличение массы тела может быть обусловлено и за­держкой жидкости, что проявляется увеличением ее содержания в микседематозных тканях, а также асцитом или выпотом в плев­ру или перикард.

Ожирение часто сочетается с диабетом взрослых. Однако имен­но ожирение служит фактором, предрасполагающим к диабету, а не наоборот. Изменения в гипоталамических центрах насыще­ния, приводящие к увеличению массы тела, могут встречаться у больных с поражениями центральной нервной системы (травма, энцефалит или опухоль) или при опухолях гипофиза, распрост­раняющихся за пределы турецкого седла в такой степени, что они сдавливают вентральный гипоталамус.

Следует отметить, что первичные изменения эндокринно-метаболических процессов лежат в основе примерно 5% всех случа­ев ожирения (превышение идеальной массы тела на 30% и бо­лее). Кроме того, крайние степени ожирения (масса тела пре­вышает 113—135 кг) почти никогда не имеют в своей основе эндокринных нарушений. С другой стороны, ожирение может приводить к разнообразным вторичным эндокринным и метабо­лическим нарушениям.

Отеки могут наблюдаться при сердечной недостаточности, со­провождающей тиреотоксикоз, микседему или акромегалию. При тяжелей нервной анорексии или диабетической нефропатии (бо­лезнь Киммельштиля—Вильсона), приводящей к протеинурии, отеки могут развиваться вследствие гипоальбуминемии. У боль­ных с первичным гиперальдостеронизмом отеки обычно отсутст­вуют. С другой стороны, кортикостероиды, обладающие минералокортикоидными свойствами, могут вызывать или усиливать на­копление жидкости, если их вводят при заболеваниях сердца. Минералокортикоиды, применяемые для лечения аддисоновой бо­лезни, при отсутствии явной сердечной патологии редко вызыва­ют отеки, даже если их вводят в избыточных дозах.

ТЕМПЕРАТУРА ТЕЛА

Незначительное повышение температуры тела может наблюдать­ся при тиреотоксикозе. Для тиреотоксического криза характерно повышение температуры до 38 °С и выше. Значительное повы­шение температуры может отмечаться при первичных изменени­ях в гипоталамусе, вторичных нарушениях его функции после операций на гипофизе или при тяжелой декомпенсированной аддисоновой болезни. Отек мозга, сопровождающий диабетический кетоацидоз, также может привести к значительному повышению температуры тела. Небольшое повышение ее наблюдают иногда и при нелеченой аддисоновой болезни. Однако относить лихо­радку при аддисоновой болезни или диабетическом кетоацидозе к проявлениям эндокринных заболеваний нужно с большой ос­торожностью, поскольку причиной гипертермии в этих случаях — могут быть инфекции.

Снижение температуры тела часто наблюдают при гипогли­кемии, особенно если она обусловлена приемом алкоголя. Выра­женный гипотиреоз (микседематозная кома) также может сопро­вождаться гипотермией. При обычном врачебном обследовании гипотермию можно не заметить, если перед измерением темпе­ратуры тела тщательно не встряхнуть термометр, чтобы ртуть в нем опустилась ниже отметки 35 °С.

КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Характерным признаком аддисоновой болезни является гипер­пигментация кожи. Она особенно заметна на незащищенных час­тях тела и максимально выражена в области суставов пальцев, локтевых, коленных суставов, околососковых кружков, гениталии, слизистой оболочки ротовой полости, ладонных складок и недавно возникших рубцов. Аналогичные изменения пигмента­ции встречаются у 15—60% лиц, перенесших двустороннюю адреналэктомию по поводу синдрома Кушинга (двусторонняя ги­перплазия надпочечников), и обычно служат признаком проду­цирующей адренокортикотропный гормон (АКТГ) опухоли гипофиза (синдрома Нельсона). Эктопическая продукция АКТГ различными новообразованиями (например, легкие, поджелудоч­ная железа) также может вызывать гиперпигментацию. При ак­ромегалии гиперпигментация встречается в 40% случаев.

Для синдрома acanthosis nigricans характерно появление ло­кальных участков гиперпигментации серо-коричневого цвета на задней поверхности шеи и в подмышечной области. Этот признак часто встречается при неосложненном ожирении, но может на­блюдаться и у больных с поликистозом яичников, синдромом Кушинга и акромегалией. Acanthosis nigricans развивается так­же у больных диабетом с выраженной резистентностью к инсу­лину, обусловленной снижением числа инсулиновых рецепторов или присутствием в крови антител к ним.

Генерализованное уменьшение пигментации тела наблюдает­ся при пангипопитуитаризме. Фокальная депигментация (витилиго) встречается при аддисоновой болезни, тиреотоксикозе и гипопаратиреозе.

Гирсутизм, характеризующийся усилением роста волос на ли­це у женщин, служит признаком различных маскулинизирующих расстройств, в том числе синдрома Кушинга, врожденной гипер­плазии надпочечников, синдрома поликистозных яичников (идио­патический гирсутизм, синдром персистирующего фолликула) и вирилизирующих опухолей яичников или надпочечников. Уси­ление роста волос на лице может наблюдаться и при акромега­лии.

Уменьшение волосистости тела, встречающееся при эндокрин­ных заболеваниях, может быть общим (голова, подмышки, лобок и конечности), локальным (на голове — алопеция) или ограни­ченным латеральной третью бровей. При гипопитуитаризме и гипотиреозе может встретиться любой из этих видов облысения. При синдроме Кушинга и вирилизирующих опухолях яичников и над­почечников иногда отмечается лобное облысение. Потеря волоси­стости может наблюдаться также при тиреотоксикозе и гипопаратиреозе. Однако у большинства лиц с выраженным облысением эндокринные заболевания отсутствуют.

Для микседемы и гипопаратиреоза характерна грубая сухая кожа. При микседеме изменения кожи могут быть настолько вы­раженными, что напоминают ихтиоз. При акромегалии кожа так­же грубеет и на ощупь становится похожей на выделанную ко­жу животных: увеличивается число потовых желез и происходит истинное утолщение всех слоев кожи.

При тиреотоксикозе и акромегалии отмечается чрезмерная пот­ливость. Острые приступы потливости, сопровождающие адренер­гическую активацию, наблюдаются при феохромоцитоме и во время приступов гипогликемии у больных с инсулиномой.

У мужчин и женщин с синдромом Кушинга или продуцирую­щими андрогены опухолями надпочечников, а также у женщин с врожденной гиперплазией надпочечников, поликистозом яич­ников (идиопатический гирсутизм, синдром персистирующего. фолликула) и вирилизирующими опухолями яичников образуют­ся угри.

При спонтанном синдроме Кушинга пли после лечения глю­кокортикоидами в фармакологических дозах часто отмечаются стрии, переполнение кожных сосудов кровью, истончение кожи, легко образующиеся кровоподтеки и синяки.

ПОЛОСТЬ НОСА, ГОЛОС И ЯЗЫК

Гипертрофия слизистых оболочек, встречающаяся при акромегалии, приводит к ишемии и отечности слизистой оболочки носа,, что часто сопровождается симптомами закупорки носовых ходов и околоносовых полостей. Гиперплазия слизистой оболочки слуховых труб нередко вызывает рецидивирующую закупорку сред­него уха с тяжелыми приступами отита. Опухоли гипофиза, раз­рушая дно турецкого седла, могут распространяться на дно па­зух основной кости и даже в полость носа. При разрушении твердой мозговой оболочки из носа начинает истекать спинно­мозговая жидкость, что можно установить по присутствию глю­козы в выделениях из носа, которую определяют с помощью бу­мажных полосок, пропитанных глюкозоксидазой.

Утрата обоняния может наблюдаться при развитии опухоли в определенных отделах гипоталамуса, разрушающей обонятельные нервы. Иногда она встречается и при синдроме Каллманна (врожденная форма гипоталамического гипогонадизма).

При акромегалии язык увеличивается в размерах и приобре­тает дольчатое строение. В более тяжелых случаях затрудняется артикуляция. При аддисоновой болезни и АКТГ-продуцирующих опухолях гипофиза особенно после адреналэктомии (синдром Нельсона) часто отмечается гиперпигментация языка, неба, сли­зистой оболочки щек и десен. В каждом из этих участков поло­сти рта образуются отдельные пятна гиперпигментации, которые иногда сливаются. Пигментация языка может наблюдаться в нор­ме у негров, в связи с чем имеет меньшее диагностическое зна­чение. При гипотиреозе язык увеличивается из-за микседематозной инфильтрации, что часто обусловливает невнятность речи. При гипертиреозе наблюдается тонкий ритмический тремор раз­двинутых пальцев и языка. Тонкие фасцикулярные подергива­ния языка могут иметь место и при гиперпаратиреозе.

Гипертрофия слизистой оболочки гортани при акромегалии обусловливает хриплость голоса; расширение околоносовых па­зух может придавать голосу резонирующий тембр. При микседематозной инфильтрации гортани у больных гипотиреозом снижается тембр голоса, который иногда становится очень хриплым. При осмотре гортани обнаруживают рыхлость, утолщение и вя­лость свободных краев истинных голосовых связок. При выра­женной микседеме на голосовых связках могут возникать глад­кие отечные полипы. Низкий голос часто бывает у женщин, у ко­торых имеется избыточная секреция андрогенов, например при синдроме Кушинга, врожденной гиперплазии надпочечников или вирилизирующих опухолях надпочечников или яичников. У муж­чин влияние избыточной секреции андрогенов на тембр голоса можно выявить лишь в препубертатном периоде, например при врожденной гиперплазии надпочечников. После ликвидации из­бытка андрогенов изменения голоса не всегда исчезают пол­ностью. Зоб крупных размеров и инвазирующие раки щитовид­ной железы также могут вызвать охриплость голоса.

При отсутствии пубертатных сдвигов у мужчин вследствие недостаточной секреции андрогенов, связанной с изменениями в гипоталамусе, гипофизе или половых железах, голос остается вы­соким. Однако после того, как голос приобретает тональность, свойственную взрослому мужчине, дефицит андрогенов не вы­зывает каких-либо его изменений.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

При первичном гиперпаратиреозе и других гиперкальциемических состояниях, а также при аддисоновой болезни и диабетическом кетоацидозе часто наблюдается анорексия. Снижение аппетита может отмечаться также при гипотиреозе и пангипопитуитаризме. Для нервной анорексии, помимо потери аппетита, характерны неверные представления об идеальной массе тела и питании. При диабетическом кетоацидозе, гиперпаратиреозе и других рассстройствах, сопровождающихся выраженной гиперкальциемией, а так­же при аддисоновой болезни нередко возникают тошнота и рвота.

Повышенный аппетит обычно сопровождает гипертиреоз, сахар­ный диабет с умеренной гипергликемией, лечение глюкокорти­коидами и синдром Кушинга, а также наблюдается примерно у 15% больных с инсулиномой.

Ротоглоточная дисфагия может быть обусловлена очень круп­ным зобом или местно прорастающей карциномой щитовидной железы.

При различных эндокринных нарушениях появляются боли в Брюшной полости. Неспецифические диффузные боли характер­ны для детей с диабетическим кетоацидозом; если боли не ис­чезают после коррекции кетоацидоза, следует заподозрить пер­вичный процесс в брюшной полости. При микседеме может раз­виться кишечная непроходимость с коликами от скопления газов. Больные с аддисоническим кризом нередко жалуются на разли­тые боли в животе. Менее выраженные боли — частая жалоба при хронической недостаточности надпочечников. Боли в живо­те могут быть основной жалобой при тиреотоксическом кризе.

У больных с карциноидным синдромом отмечаются как острые, так и хронические боли в животе. При первичном гиперпаратиреозе такие боли могут обусловливаться язвенной болезнью или панкреатитом. Кроме того, у некоторых больных с этим заболе­ванием возникают разлитые и неопределенные боли в животе неясной этиологии, исчезающие после хирургического лечения гиперпаратиреоза. Симптомы тяжелой или рецидивирующей пептической язвы служат наиболее характерным признаком синдро­ма Золлингера — Эллисона. Пептические язвы при первичном гиперпаратиреозе и синдроме Золлингера — Эллисона могут ослож­няться желудочно-кишечными кровотечениями. Последние встречаются также при синдроме Тернера и обусловлены теле­ангиэктазией кишечника.

Больные гипотиреозом, а также с выраженной гиперкальцие­мией или гипокалиемией часто страдают запорами. Они могут появиться и у больных с феохромоцитомой. У больных с диабе­тической автономной нейропатией запоры могут сменяться поно­сами, которые часто появляются ночью и сопровождаются недер­жанием кала. Выраженная диарея может возникнуть у больных с метастазирующим медуллярным раком щитовидной железы или метастазирующей карциноидной опухолью. Диареей страдает примерно 1/3 больных с синдромом Золлингера — Эллисона, ко­торый равно, как и карциноидный синдром, может сопровождать­ся выраженной стеатореей. При гипертиреозе отмечается частый плохо оформленный стул, но не истинная диарея. Острая и угро­жающая жизни диарея доминирует в клинической картине пан­креатической холеры, обусловленной опухолями островковой тка­ни поджелудочной железы, продуцирующими вазоактивный ин­тестинальный полипептид (ВИП).

При эндокринных заболеваниях значительные нарушения функции печени встречаются редко, но при выраженном тиреотоксикозе и микседеме результаты печеночных проб могут от­клоняться от нормы. Это наблюдается также у больных при да­леко зашедших стадиях карциноидных опухолей. Недостаточная компенсация диабета может сопровождаться гепатомегалией вследствие жировой инфильтрации печени.

СИСТЕМА ГЕМОПОЭЗА

Признаком многих эндокринных заболеваний часто бывает анемия. Она может обусловливаться осложнениями, развивающими­ся при эндокринной патологии, такими, как острая кровопотеря или дефицит железа вследствие язвенной болезни при первичном гиперпаратиреозе или синдроме Золлингера — Эллисона, но может быть также непосредственным результатом гипо- или гиперфунк­ции той или иной железы внутренней секреции.

Незначительная нормоцитарная анемия с гипоплазией костного мозга — постоянный признак пангипопитуитаризма, исчеза­ющая при заместительной терапии гормонами щитовидной, надпочечных и половых желез. В связи с этим дефицит гормона роста, по-видимому, не играет основной роли в развитии анемии данного типа. Анемия может частично маскироваться одновре­менным уменьшением объема плазмы.

При гипотиреозе часто отмечается анемия легкой или умерен­ной степени. Для этого заболевания наиболее характерна (в том смысле, что она обусловливается именно дефицитом тиреоидных гормонов) нормоцитарная нормохромная анемия с гипоплазией костного мозга. В основе такой анемии у больных гипотиреозом может лежать снижение продукции эритропоэтина; она легко поддается заместительной терапии гормонами щитовидной желе­зы. Однако чаще всего при гипотиреозе встречается анемия дру­гого типа — микроцитарная гипохромная железодефицитная ане­мия. Дефицит железа при этом заболевании определяется нес­колькими причинами: у больных женщин очень распространена меноррагия, а случаи развития ахлоргидрии и нарушения всасы­вания железа у больных обоего пола достигают 50%. Примерно у 10% больных гипотиреозом находят макроцитарную гиперхром­ную анемию, которая может быть следствием дефицита витами­на B12, фолиевой кислоты или и того и другого. Хотя у таких больных довольно часто наблюдают снижение продукции соля­ной кислоты, нарушение всасывания витамина B12 и снижение его уровня в сыворотке крови, классическая пернициозная ане­мия встречается при гипотиреозе примерно лишь в 5% случаев. Значительный интерес представляют больные, у которых опре­деляются как антитиреоидные антитела, так и антитела к парие­тальным клеткам желудка, но они встречаются очень редко. При гипертиреозе анемия обычно отсутствует, но у больных с тяжелым тиреотоксикозом может развиться легкая нормоцитарная нормохромная или гипохромная анемия. Пернициозная анемия с ан­тителами к париетальным клеткам встречается примерно у 3% больных с болезнью Грейвса.

У больных с недостаточностью функции надпочечников на­блюдают легкую степень нормоцитарной нормохромной анемии, которую часто трудно выявить из-за одновременного снижения объема плазмы. При болезни Кушинга обнаруживается легкая эритремия с уровнем гемоглобина на 10—20 г/л выше нормы; при введении фармакологических доз экзогенных стероидов это наблюдается реже.

Хорошо известное эритропоэтическое действие оказывают ан­дрогены; их фармакологические дозы применяют для лечения различных рефрактерных анемий. Этим действием объясняют большее содержание гемоглобина в крови у мужчин, достигших половой зрелости, по сравнению с мальчиками в препубертатном периоде и взрослыми женщинами.

Нормоцитарная нормохромная анемия встречается примерно у 20% больных с первичным гиперпаратиреозом, особенно при вы­раженной гиперкальциемии; после хирургической коррекции за­болевания анемия исчезает. При гиперпаратиреозе, осложненном язвенной болезнью и кишечными кровотечениями, может развить­ся железодефицитная анемия.

У больных с феохромоцитомой из-за уменьшения объема плаз­мы может незначительно увеличиться содержание гемоглобина. Возможно также непосредственное влияние катехоламинов на продукцию эритропоэтина.

При пангипопитуитаризме часто отмечается относительная лейкопения. Лейкопения и/или гранулоцитопения встречается примерно у 10% больных с тиреотоксикозом. Число лимфоцитов у этих больных остается в пределах нормы или слегка повышается, что создает относительный лимфоцитоз. При болезни Грейвса ши­роко распространена лимфоаденопатия, а спленомегалия выявля­ется примерно у 10% больных; при тиреоидите Хашимото эти признаки отсутствуют. При гипотиреозе не наблюдается сколько-нибудь постоянных сдвигов лейкоцитарной формулы, но при син­дроме Кушинга часто отмечают незначительный гранулоцитоз, лимфо- и эозинопению. Последняя уже давно считается диагно­стическим признаком этого заболевания. При аддисоновой болез­ни наблюдается лимфоцитоз, который в редких случаях может достигать степени, заставляющей подозревать лейкемию. При диабетическом кетоацидозе постоянно развивается лейкоцитоз по­рядка 15000—30000 клеток в 1 мм³ (15—30•10⁹/л), поэтому в данном случае его нельзя считать указанием на инфекционную причину кетоацидоза. Выраженный лейкоцитоз, как правило, на­блюдается и при гиперосмолярной коме. У небольшого числа больных с феохромоцитомой обнаруживают легкую степень лей­коцитоза.

Глюкокортикоиды могут вызывать внезапное увеличение чис­ла тромбоцитов; тромбоцитоз наблюдается также при хрониче­ском избытке глюкокортикоидов.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Гипертиреоз и феохромоцитома почти всегда сопровождаются та­хикардией. Обычно она имеет синусовое происхождение, но иног­да может наблюдаться пароксизмальная предсердная тахикардия или мерцание предсердий с быстрой реакцией желудочков (эк­топическая аритмия при этих состояниях, как правило, указы­вает на сопутствующее заболевание сердца). Тахикардия может создавать ощущение сердцебиений. Кроме того, она встречается и в условиях дегидратации организма, например при недоста­точности коры надпочечников вследствие разрушения железы или дефицита 11b-гидроксилазы или при некомпенсированном диабе­те. При гипотиреозе, как правило, отмечается брадикардия.

При любом синдроме, сопровождающемся гиперлипидемией или артериальной гипертензией, могут участиться случаи разви­тия инфаркта миокарда или инсульта. Гиперлипидемия может сопутствовать гипотиреозу и диабету. Артериальная гипертензия сопровождает первичный альдостеронизм, феохромоцитому, синдром Кушинга, лечение глюкокортикоидами (иногда) и заболе­вания почек (например, при диабете и гиперкальциемии). Разли­чия в характере эндокринной секреции, по всей вероятности, объ­ясняют большую частоту инфаркта миокарда у мужчин, чем у женщин в пременопаузе. Есть сообщения о том, что контрацеп­тивные стероиды способствуют повышению частоты инфаркта миокарда и инсульта. Хотя эти соединения влияют на липидный обмен и могут повышать артериальное давление, причины уве­личения частоты сердечно-сосудистой патологии при их исполь­зовании остаются неизвестными. Наконец, частота случаев ин­фаркта миокарда, инсульта и поражения периферических сосудов увеличивается при диабете.

В типичных случаях при аддисоновой болезни, гипопитуитаризме и гипертиреозе размеры сердца оказываются уменьшенны­ми. При гипотиреозе и любых состояниях, связанных с артериаль­ной гипертензией, размеры сердца могут быть увеличенными и может развиться застойная сердечная недостаточность, которая может сопровождать также гипертиреоз или феохромоцитому, по-видимому, из-за чрезмерных требований, предъявляемых к серд­цу избыточной b-адренергической стимуляцией, связанной с из­бытком тиреоидных гормонов или катехоламинов. У молодых это редко приводит к застойной недостаточности, но у пожилых лю­дей на фоне развившихся атеросклеротических поражений такие заболевания могут вызвать тяжелую форму сердечной декомпен­сации. Размеры сердца увеличиваются при акромегалии, хотя его функция может и не нарушаться.

Любые состояния, при которых развивается застойная недо­статочность, могут сопровождаться отеками, возникающими и при гипопротеинемии, связанной с диабетической нефропатией или тяжелой нервной анорексией. Удивительно, что при первичном альдостеронизме, несмотря на увеличенное общее содержание нат­рия в организме, отеки встречаются относительно редко.

Иногда об эндокринных нарушениях могут свидетельствовать токсические реакции на прием лекарственных средств, назначае­мых по поводу сердечно-сосудистой патологии, или резистентность к действию этих средств. Например, при гипертиреозе и феохро­моцитоме, а также при гипокалиемии, как это наблюдают при первичном альдостеронизме, быстрее развивается отравление пре­паратами наперстянки. При гипертиреозе может отмечаться нечув­ствительность к b-адреноблокаторам.

МОЧЕВОЙ ТРАКТ

Классическими признаками сахарного диабета и центрального или нефрогенного несахарного диабета являются полиурия и никтурия (или энурез у детей). Выраженная гиперкальциемия или гипокалиемия может нарушать концентрирующую функцию по­чечных канальцев, в силу чего соответствующие симптомы могут появиться у больных с первичным гиперпаратиреозом и другими гиперкальциемическими состояниями, а также у больных с пер­вичным альдостеронизмом и синдромом Барттера. Больные с диа­бетической автономной нейропатией могут предъявлять жалобы на частые мочеиспускания, недержание мочи или ее задержку. У этих больных часто отмечается импотенция.

Сахарный диабет характеризуется учащением случаев инфи­цирования мочевого тракта, а также грибковых инфекций влагалища и вульвы. У больных диабетом отмечается склонность к развитию папиллярного некроза почек как осложнения пиелонеф­рита. При сахарном диабете встречаются клубочковые наруше­ния, связанные с протеинурией и прогрессирующей почечной не­достаточностью. Наиболее специфическим и важным из них яв­ляется узелковый гломерулосклероз или болезнь Киммельштиля—Вильсона. Легкая форма протеинурии может наблюдаться и при микседеме.

При различных эндокринных заболеваниях встречается неф­ролитиаз и/или нефрокальциноз. Образование камней в почках наиболее часто осложняет первичный гиперпаратиреоз. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией или гиперкальциурией, в том числе при саркоидозе, интоксикации витамином D, идиопатической гиперкальциурии, тиреотоксикозе и, возможно, длительно текущих болезни Кушинга и акромегалии также на­блюдается повышение частоты камнеобразования. Нефрокальци­ноз, независимо от указания в анамнезе на почечные камни или другие нарушения со стороны почек, встречается при первичном гиперпаратиреозе, интоксикации витамином D и молочно-щелочном синдроме.

Синдром Тернера может сопровождаться некоторыми врожден­ными заболеваниями почек.

ПОЛОВАЯ ФУНКЦИЯ

Об эндокринной патологии следует думать во всех случаях им­потенции или изменения либидо. Тем не менее лишь у неболь­шой части больных с соответствующими проявлениями действи­тельно имеются эндокринные заболевания. Изменения либидо мо­гут встречаться при гипо- и гиперфункции коры надпочечников и щитовидной железы, гипокалиемии, обусловленной первичным альдостеронизмом или синдромом Барттера, гиперкальциемии, нервной анорексии, недостаточности гонад (яичников или семен­ников), прогрессирующем диабете и гипопитуитаризме. Импотен­ция может наблюдаться при недостаточности функции половых желез (первичной пли вторичной), диабете с автономной нейро­патией, лекарственном лечении артериальной гипертензии (осо­бенно с помощью a-метилдофа) и гипотиреозе. Гиперпролактине­мия любой этиологии, но особенно связанная с опухолями гипо­физа, приводит к снижению либидо у лиц обоего пола и часто к импотенции. Любое тяжелое заболевание, включая и эндокрин­ное, может сопровождаться снижением либидо, хотя в этих слу­чаях оно редко становится основной жалобой.

При дисгенезии половых желез (например, при синдроме Тернера), первичной яичниковой недостаточности, синдромах тестикулярной феминизации, псевдогермафродитизме и синдроме Кал-мена (гонадотропная недостаточность, сопровождающаяся аносмией), адреногенитальном синдроме или в менопаузе могут наблюдаться аменорея или олигоменорея. Нарушения менстру­ального цикла обычно встречаются при гипопитуитаризме, на­пример при синдроме Шихена (пангипопитуитаризм вследствие некроза гипофиза у женщин с послеродовым геморрагическим шоком), у больных с опухолями гипофиза, секретирующими про­лактин, и при синдроме Киари — Фроммеля (длительная лакта­ция и аменорея после родов). Аменорея или олигоменорея может возникать у женщин после прекращения приема оральных кон­трацептивов, особенно если в анамнезе есть указание на наруше­ния менструального цикла. Такие изменения могут встречаться также при синдроме Кушинга, гипер- и гипотиреозе, нервной ано­рексии или поликистозных яичниках (с повышением продукции эстрогенов и андрогенов). При сочетании аменореи с диабетом, недостаточностью функции надпочечников или гипотиреозом сле­дует учитывать возможность синдрома множественной эндокрин­ной недостаточности (синдром Шмидта). В большинстве случаев эндокринопатии, протекающие в тяжелой форме, могут обуслов­ливать вторичную аменорею.

Метроррагия, или межменструальные маточные кровотечения, встречается при гиперэстрогенном состоянии, обусловленном не­сколькими причинами. Она может появиться при лечении высо­кими дозами эстрогенов, а спонтанная метроррагия обусловлена ановуляцией вследствие различных расстройств или чрезмерной продукцией эстрогенов при опухолях. Например, при ановуляции, связанной с поликистозом яичников или возникающей в период, непосредственно предшествующий или следующий за менструа­цией, непрерывная секреция гонадотропинов приводит к образо­ванию ряда продуцирующих эстрогены неовуляторных пузырча­тых яичниковых фолликулов. Опухоли, вызывающие метроррагию, могут происходить из яичников (например, текома, гранулезоклеточная опухоль), надпочечников или гипофиза. Эктопическая продукция опухолями тропных факторов (например, АКТГ) мо­жет вторично стимулировать продукцию эстрогенов, что вызыва­ет метроррагию.

Любая из перечисленных причин аменореи или олигоменореи может приводить к бесплодию. При олигоменорее может наблю­даться олигоовуляция и ановуляция, которые важно различать, поскольку в первом случае все же может наступить беременность. Бесплодие может быть обусловлено укорочением лютеальной фа­зы менструального цикла, что приводит к нарушению импланта­ции оплодотворенной яйцеклетки. Такая ситуация обусловлива­ется недостаточностью продукции прогестерона вследствие либо нарушения чувствительности к лютеинизирующему гормону (ЛГ), либо недостаточной его продукции. Последнее обстоятельство мо­жет определяться поражением гипофиза или нарушением функ­ции гипоталамуса под влиянием психогенных или нейрогенных факторов.

У мужчин эндокринные нарушения, ведущие к недостаточно­сти функции гипоталамо-гипофизарной системы иди яичек, опре­деляют бесплодие или субфертильность лишь в небольшой части случаев. Причиной некоторых случаев мужского бесплодия мо­гут быть опухоли гипофиза, секретирующие пролактин.

Изменения, вызываемые у женщин избыточным содержанием андрогенов, объединяются термином «вирилизация». К ним относятся гирсутизм (см. выше), облысение по мужскому типу, низкий голос, угри и увеличение размера клитора. Избыточное содержание андрогенов может иметь яичниковое или надпочечниковое происхождение или быть результатом экзогенного введе­ния гормонов. Избыток содержания андрогенов яичниковой этио­логии может быть обусловлен гиперплазией (при поликистозе пли андрогенной дисплазии яичников) или опухолью (например, арренобластома, хилюсно-клеточная опухоль или гинандробластома). Надпочечники продуцируют избыточные количества андро­генов при синдроме Кушинга, ферментных дефектах (например, синдром недостаточности 11- или 21-гидроксилазы), неоплазии, что может лежать в основе некоторых случаев идиопатического гирсутизма без избыточного количества глюкокортикоидов.

Преждевременное половое созревание может быть следствием гормонально-активных опухолей (чаще яичниковых, но иногда надпочечниковых) или конституциональных, физиологических пли морфологических нарушений (например, состояния после эн­цефалита, менингита или травмы головного мозга, повреждения гипоталамуса, пинеалома или другие опухоли центральной нерв­ной системы). Оно характеризуется ранним развитием молочных желез, оволосением в подмышечных и лобковой областях, ранним наступлением менструаций и при истинном преждевременном по­ловом созревании — бесплодием. Однако при опухолях надпочеч­ников и яичников не наблюдается истинных менструальных цик­лов или бесплодия; эти опухоли сопровождаются торможением секреции гонадотропинов и вызывают преждевременное псевдо­созревание. Иногда при этом можно наблюдать изолированное преждевременное развитие молочных желез и появление оволо­сения в области лобка. Одним из основных проявлений этого син­дрома является преждевременное окостенение эпифизов костей, вследствие чего для многих из больных характерен низкий рост.

Гинекомастия, или чрезмерное развитие молочных желез, может встречаться и у здоровых мальчиков в период полового со­зревания, но в юности обычно подвергается обратному развитию. Ее следует отличать от увеличения молочных желез, связанного с другими причинами, такими, как ожирение, липома и опухоли молочных желез. Гинекомастия может быть следствием стероидпродуцирующих опухолей, которые обычно происходят из надпо­чечников (чаще карциномы), но реже могут представлять собой хориогенные опухоли или тестикулярные гранулезоклеточные или интерстициально-клеточные опухоли. Гинекомастия может раз­виться и при циррозе печени, вероятно, вследствие снижения скорости метаболического клиренса циркулирующих в крови эст­рогенов, а также возникать после лечения эстрогенами, андроге­нами, препаратами наперстянки, резерпином, апрессином, мепротаном, фенотиазином, хорионическим гонадотропином и спиронолактоном или употребления марихуаны. Она встречается также при гипергонадотропном гипогонадизме, как при синдроме Клайнфелтера или Рейфенштейна. Гинекомастия может указывать на гипофизарную пли эктопическую (обычно легочного происхожде­ния) опухоль, продуцирующую пролактин (иногда) и гонадотро­пины (редко). Иногда гинекомастия развивается после хрониче­ского гемодиализа, при гипертиреозе, а также в период реабили­тации после тяжелого нарушения питания.

Лактация, не связанная с родами, может быть следствием раз­личных гипофизарных нарушений. Обычно она связана с повы­шенной продукцией пролактина. Галакторея может появиться после наркоза, торакотомии, физического напряжения, раздра­жения соска молочной железы, полового сношения, травмы груд­ной стенки, инфекций (опоясывающий лишай), повреждений спинного мозга и приема некоторых лекарственных средств (фенотиазины, резерпин, a-метилдофа и блокаторы дофамина). Позд­нее было установлено, что галакторея часто сопровождает микроаденому гипофиза. Галакторея иногда встречается при акроме­галии, других опухолях гипофиза, эктопических опухолях, продуцирующих пролактин, и деструктивных поражениях гипота­ламуса и ножки гипофиза. Она может развиться при гипотиреозе или лечении эстрогенами и часто наблюдается у женщин с хро­нической почечной недостаточностью.

КОСТИ И СУСТАВЫ

Гипотиреоз у детей приводит к остановке роста, дисгенезии эпифизарных центров и, наконец, к карликовости. Нарушения про­цессов роста тела наблюдаются также при недостаточно компен­сированном сахарном диабете, пангипопитуитаризме, изолирован­ной недостаточности гормона роста и эндо- или экзогенном гиперкортицизме. Избыточное количество андрогенов ускоряет линейный рост, но преждевременное закрытие эпифизарных зон в конце концов обусловливает низкорослость. Низкорослость ха­рактерна также для синдрома Тернера. Первичная пли вторич­ная недостаточность андрогенов сопровождается развитием евнухоидных пропорций скелета. При синдроме Клайнфелтера встре­чается необычный признак: непропорциональный рост нижних конечностей.

Усиленное разрастание костной ткани приводит к типичным для акромегалии изменениям костей лица и конечностей. Если болезнь начинается до закрытия эпифизарных зон роста, то уско­рение роста обусловливает и гигантизм. Различные формы рахи­та сопровождаются многими костными изменениями, в том числе искривлением костей конечностей, выпуклостью лба и появлени­ем реберных четок. При псевдогипопаратиреозе и синдроме Тернера постоянно встречается укорочение IV пястных костей.

Признаком различных эндокринных заболеваний является ос­теопороз. Он развивается при эндо- и экзогенном гиперкортициз­ме, гипофосфатазии взрослых и других обменных костных пато­логиях, при гипогонадизме и преждевременной недостаточности функции яичников. Особенно этот признак выражен при синдро­ме Тернера. Остеопения постоянно сопутствует длительно суще­ствующему гипертиреозу; в биоптатах кости у соответствующих больных обнаруживают различные сочетания остеопороза, остео­маляции и фиброзно-кистозного остеита. Остеопороз наблюдали и в некоторых случаях при акромегалии. Выраженная кальцие­вая недостаточность может приводить к остеопорозу, но сущест­вует мало данных, которые свидетельствовали бы о роли каль­циевой недостаточности в патогенезе остеопороза, широко рас­пространенного в США. Недавно описана легкая остеопения как у детей, так и у взрослых, больных сахарным диабетом.

Остеомаляция с различными болями в костях и чувствитель­ностью при надавливании, а также мышечной слабостью встре­чается при дефиците витамина D и нарушении всасывания каль­ция из-за различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Разнообразные поражения почечных канальцев сопровождаются рахитом у детей и остеомаляцией у взрослых. Опухолевая остео­маляция встречается редко, но это особенно тяжелая форма дан­ной патологии, проявляющаяся при мезенхимальных новообразо­ваниях.

Остеомаляция, имеющая в своей основе сложную причину, на­блюдается при применении противосудорожных средств; у лечен­ных ими больных в США остеопения встречается нечасто. При тяжелом первичном гиперпаратиреозе может встретиться клиниче­ски значимый фиброзно-кистозный остеит; легкая клиническая или субклиническая форма остеопении у больных с менее выра­женным гиперпаратиреозом может быть следствием остеопороза, остеомаляции или умеренного остеита. Почечная остеодистрофия имеет сложный патогенез, и у разных больных могут преобла­дать остеопороз, остеомаляция или фиброзно-кистозный остеит. У большинства больных с выраженной почечной недостаточностью встречается одновременно несколько таких повреждений.

Чрезмерный рост кости с разрушением суставной поверхности при акромегалии приводит к дегенеративному артриту, который может быть выражен настолько, что обусловливает инвалидность. При первичном гиперпаратиреозе может отмечаться хронический хондрокальциноз; связь между острыми приступами псевдоподаг­ры и сахарным диабетом, а также между первичной подагрой и первичными гиперпаратиреозом сомнительна. При первичном гиперпаратиреозе, микседеме, нефрогенном несахарном диабете, синдроме Барттера и болезни Педжета находили повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке, причем по некоторым дан­ным при всех этих расстройствах учащаются случаи острых при­ступов подагрического артрита. Значительное увеличение содер­жания мочевой кислоты в сыворотке может сопровождать диабе­тический кетоацидоз, но при его ликвидации уровень мочевой кислоты быстро снижается.

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Обычным признаком опухолей гипофиза служит головная боль, связанная с давлением растущей опухоли на твердую мозговую оболочку. После разрыва последней головные боли часто прекра­щаются. Они постоянно имеют место при кровоизлиянии в гипофиз и могут сопровождать опухоли гипоталамуса или параселлярной области. Головная боль встречается и при ложной опухо­ли головного мозга, повышении артериального давления при феохромоцитоме и инсулиномах при развитии гипогликемии. Го­ловная боль служит основной жалобой при синдроме «пустого турецкого седла». Хотя у некоторых больных головная боль по­стоянна, она не имеет особенностей, которые были бы специфич­ными для конкретной нозологической формы.

При гиперпаратиреозе и других гиперкальциемических состоя­ниях наблюдают депрессию, ступор, апатию и нарушения психи­ки (дизориентация и спутанность сознания). Эти проявления встречаются также при гипотиреозе, гипогликемии (независимо от ее причины), синдроме Кушинга и тяжелой гипергликемии, со­провождающей диабетический ацидоз и гиперосмолярные состоя­ния, не сопровождаемые кетозом. Резкие сдвиги (увеличение или снижение) осмоляльности сыворотки, например при тяжелом несахарном диабете (гипернатриемия) и гипонатриемических со­стояниях, обусловленных вазопрессинсекретирующими опухоля­ми, аддисоновой болезнью или микседемой, также приводят к нарушению восприятия действительности. При каждом из этих заболеваний, если не проводят соответствующего лечения гормо­нальных или метаболических нарушений, развивается коматозное состояние.

Местные, равно как и генерализованные, судороги могут по­явиться у больных с выраженной гипокальциемией, связанной с гипопаратиреозом. Как правило, тетания развивается на несколь­ко дней или даже лет раньше, чем судороги. Гипогликемические судороги, подобно судорогам при гипергликемических состояни­ях, не сопровождаемых кетозом, могут быть как местными, так и генерализованными. В отличие от этого диабетический кето­ацидоз не сопровождается судорогами, по-видимому, из-за противосудорожного действия ацидоза и/или кетоза. Судороги наблю­даются при выраженной микседеме, аддисоновой болезни, гипопитуитаризме и водной интоксикации, характерной для избыточ­ной секреции вазопрессина.

Практически каждый из исследованных на этот предмет гор­монов влияет на центральную нервную систему. Неудивительно, поэтому, что многие нарушения эндокринной функции вызывают глубокие изменения в поведении. При гипопитуитаризме часто появляется депрессия, а иногда развиваются психозы («микседе­матозное бешенство»), проявляющиеся галлюцинациями, параноидным поведением, деменцией и даже классическими шизофре­ническими реакциями; они могут встречаться и при гипотиреозе. Состояние личности до заболевания, равно как и возраст больного, — важные детерминанты характера психических нарушений. Вообще говоря, больные пожилого возраста более склонны к развитию типичного органического мозгового синдрома, чем моло­дые люди. Обычно эти изменения легко поддаются лечению. Од­нако у пожилых лиц отклонения в поведении могут сохраняться. Больные с гипотиреозом, как правило, слабее осознают изменения окружающей среды. В связи с этим в начальный период заме­стительной терапии, пока больной не приспособится к новому уровню осознания сигналов, исходящих от окружающей среды, изменения в поведении могут даже усиливаться. У больных гипертиреозом колеблется настроение, что может привести к состоя­нию делирия, а при тиреотоксических кризах — к явному психозу. При длительно существующем гипопаратиреозе может развиться заторможенность психики. У больных с инсулиномами при по­вторных и недиагностируемых приступах гипогликемии иногда появляются странности в поведении из-за нарушения метаболиз­ма в центральной нервной системе. Таким больным нередко ста­вят диагноз токсического психоза. При аддисоновой болезни может развиться депрессивный психоз, а при синдроме Кушинга иногда наблюдается депрессия, чаще эйфория, эмоциональная неустой­чивость и изредка истинная психопатия.

НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Нейропатия является одним из наиболее распространенных хро­нических осложнений сахарного диабета. Симптомы нейропатии встречаются примерно у 15% больных диабетом, а нарушения нервной проводимости можно обнаружить почти у 50% больных. Клинический спектр диабетической нейропатии включает: 1 — ост­рую мононейропатию, которая может поражать черепные или пе­риферические нервы; 2 — множественную мононейропатию; 3 — дистальную полинейропатию и 4 — автономную нейропатию.

При множественном мононеврите в процесс вовлекается сме­шанный сенсомоторный нерв или группа таких нервов, что обус­ловливает боли и очаговую мышечную слабость. Часто поража­ются области таза, бедер и коленных суставов, что приводит к появлению болей при ходьбе.

При диабетической полинейропатии симметрично поражаются Дистальные, главным образом чувствительные, волокна нервов.

Стопы и голени страдают сильнее, чем руки. Больные жалуются в основном на потерю чувствительности и парестезии. При об­следовании обнаруживается исчезновение пяточного рефлекса и различные нарушения чувствительности (вибрационной, позици­онной и тактильной).

Автономная нейропатия развивается обычно у больных, ко­торые уже страдают тяжелой периферической нейропатией. Ее. симптомами являются отсутствие потоотделения, диарея, которая особенно выражена по ночам и сопровождается недержанием кала, ортостатическая гипотензия, импотенция и атония мочевого пузыря.

Полинейропатия, поражающая главным образом чувствитель­ные нервы, иногда наблюдается и у больных с гиперпаратиреозом.

Мононейропатия, при которой поражается дистальная часть срединного нерва вследствие его сдавления на уровне запястья (карпальный туннельный синдром) встречается при акромегалии и гипотиреозе. Сдавление срединного нерва в месте его прохожде­ния через карпальный канал при акромегалии обусловлено утол­щением соединительной ткани, а при микседеме — отложением слизистого вещества между соединительнотканными волокнами. Симптомы включают в себя чувство онемения, покалывания и боль в 2/3 ладонной поверхности руки и пальцев со стороны лу­чевой кости. Может развиться также слабость отведения и про­тивопоставления большого пальца.

Характерным признаком гипотиреоза является увеличение вре­мени расслабления мышц («замедление рефлексов») при отсут­ствии других симптомов нейропатии. Сходные изменения могут встречаться при гипонатриемических состояниях, таких, как ад­дисонова болезнь и синдром неадекватной секреции антидиуре­тического гормона (АДГ).

Нарушения моторной функции вследствие миопатических из­менений могут наблюдаться при гипер- и гипотиреозе, спонтан­ном или ятрогенном синдроме Кушинга и при расстройствах об­мена кальция и фосфора.

При гипертиреозе особенно заметна слабость мышц тазового пояса и бедер, сопровождающаяся мышечной атрофией. Атрофи­роваться могут также мышцы плеча и предплечья. Однако наи­более ярким симптомом со стороны верхних конечностей являет­ся не слабость, а тремор.

Миопатия встречается и при микседеме, при которой больные могут жаловаться не только на слабость, но и на жесткость мышц и ноющие боли в них. Мышцы могут казаться гипертрофирован­ными из-за инфильтрации их слизистым веществом.

Кортикостероидная миопатия характеризуется слабостью, бо­лее выраженной в проксимальной мускулатуре тазового и плече­вого пояса, что затрудняет переход из положения сидя в поло­жение стоя и подъем рук. При ятрогенном синдроме Кушинга миопатия встречается чаще в случае применения высоких доз стероидов.

При гиперпаратиреозе, гипофосфатемическом рахите и остео­маляции атрофия и слабость мышц могут сочетаться с наруше­ниями метаболизма кости. При болезни Клайнфелтера часто встре­чается мышечная слабость, обусловленная дефицитом андрогенов.

У больных первичным гиперальдостеронизмом или с синдро­мом Барттера, а иногда с тиреотоксикозом наблюдаются эпизоди­ческие приступы слабости. При тиреотоксикозе эти приступы на­поминают таковые при семейном периодическом параличе, но в семейном анамнезе эпизодический паралич отсутствует.

При диабетической амиотрофии вовлечение в процесс перифе­рического двигательного нерва или концевой пластинки приводит к локальной слабости и атрофии мышц в отсутствие потери чув­ствительности, что имитирует первичную миопатию.

У больных с длительно существующей акромегалией иногда наблюдается нейромиопатия. На первый план при этом высту­пает крайняя слабость главным образом проксимальных групп мышц.

ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

При некоторых эндокринных заболеваниях вследствие давления на зрительный нерв или тракт, дегенерации сетчатки или сосу­дистых нарушений наступает снижение зрения. У больных с опу­холями гипофиза, характеризующимися супраселлярным ростом, давление на перекрест зрительных нервов приводит, как прави­ло, к битемпоральной гемианопсии, хотя могут встречаться и дру­гие специфические и часто асимметричные нарушения полей зре­ния. Нарушения зрения могут прогрессировать до наступления полной слепоты и атрофии зрительного нерва. Слепота часто по­является внезапно в связи с кровоизлиянием в опухоль.

При тяжелых наследственных синдромах, при которых раз­вивается ожирение, диабет, умственная отсталость и гипогонадизм, находили пигментную атрофию зрительного нерва; часто насту­пают резкие изменения вплоть до полной потери зрения. Потеря зрения может наступить также при тяжелой тиреоидной офтальмопатии (болезнь Грейвса) в результате повышения внутриглазничного давления, приводящего к сдавлению и ишемии зритель­ного нерва.

При гипотиреозе и диабете развиваются катаракты и помутне­ние хрусталика. Примерно у 1/3 больных с только что выявлен­ным или недостаточно компенсированным диабетом симптомы вы­раженной гипергликемии сопровождаются временным нарушени­ем зрения с признаками миопии. Дальнозоркость встречается реже, но начинается более остро, часто появляясь через несколь­ко дней после начала инсулинотерапии. Как близорукость, так и дальнозоркость исчезают через несколько недель после начала лечения инсулином. У леченых во время приступов гиперглике­мии может быстро возникать затуманенность как ближнего, так и дальнего зрения; при нормализации содержания сахара в крови зрение восстанавливается. Наиболее тяжелая форма диабети­ческой ретинопатии приводит к снижению зрения за счет обра­зования фиброзной рубцовой ткани и за счет кровоизлияния под капсулу или в само стекловидное тело. Острое обратимое помут­нение зрения может наступить и во время приступов гипогли­кемии.

При болезни Грейвса в результате повышения внутриглазнич­ного давления может возникать боль в глазных яблоках или во­круг них. Это наблюдается также при диабете в связи с офталь­моплегией или рубеозом радужки — формой неоваскуляризации радужной оболочки, которая может вызывать болевую глаукому с кровоизлияниями.

У больных микседемой, у которых веки и окружающая кожа лишены складок и напряжены, часто отмечается набухание во­круг глазных яблок и периорбитальный отек. Хемоз и припух­лость век и периорбитальной ткани — яркие признаки прогресси­рующей офтальмопатии Грейвса, отличающие это заболевание от ретроорбитальных опухолей, при которых такие изменения от­сутствуют. Увеличение размеров слезных желез, равно как и на­бухание мягких тканей в периорбитальной области, часто встре­чаются при акромегалии. Периорбитальный отек может встре­титься и у больных диабетом при тяжелом поражении почек и нефротическом синдроме.

Выпадение волос в области латеральных участков бровей на­блюдается при гипотиреозе и гипопитуитаризме, но не имеет диа­гностической ценности при этих заболеваниях. При длительно существующем гипопаратиреозе брови и ресницы истончаются и. редеют.

Офтальмоплегия, или слабость глазных мышц, ведущая к ди­плопии, может наблюдаться при опухолях гипофиза, распростра­няющихся латерально в кавернозные синусы и сдавливающих глазодвигательные нервы. Легкие или умеренные степени нару­шения движения глазных яблок крайне часты при тиреотоксикозе. Их наиболее мягкую форму — бессимптомный симметричный па­ралич взора вверх без диплопии — часто не диагностируют. Од­носторонняя слабость верхней прямой мышцы, обусловливающей ретракцию верхнего века, может быть первым проявлением бо­лезни Грейвса. При прогрессировании офтальмоплегии может по­являться и диплопия при взоре вверх или в сторону. Офтальмо­плегия может быть следствием и злокачественной миастении, но чаще при этом заболевании отмечается птоз. При диабетиче­ской офтальмоплегии с равной частотой поражаются III и VI че­репные нервы; она начинается остро и сопровождается болями на той же стороне лица, а при поражении III нерва зрачок, как правило, остается интактным. Улучшение состояния наступает спонтанно через несколько дней или недель и почти всегда за­канчивается полным восстановлением.

Резкое выпячивание глазного яблока при экзофтальме Грейвса может препятствовать смыканию век (лагофтальм), что приводит к обнажению роговицы во время сна и чревато опасностью кера­тита. При гипотиреозе в центральной части роговицы могут обра­зовываться сероватые пятна, но они обычно не влияют на зре­ние. При гиперпаратиреозе и других хронических гиперкальцие­мических состояниях в бульбарной конъюнктиве, в области ткани век и хрящевых пластинок обнаруживают отложения кристаллов фосфата кальция, что часто вызывает боль и ощущение жжения. У медиального и латерального краев роговицы вблизи ее соеди­нения со склерой, но вне его наблюдается ленточная кератопатия, обычно неполная. Для обнаружения кератопатии часто требует­ся исследование со щелевой лампой. При гипопаратиреозе может развиться тяжелый кератоконъюнктивит. У больных диабетом параллельно изменениям сосудов сетчатки наблюдается расшире­ние венул конъюнктивы. Это расширение, вначале обратимое, в конце концов становится постоянным и обусловливает образо­вание сосудистых аневризм и даже экссудатов.

При опухолях гипофиза, распространяющихся в кавернозный синус, может утратиться зрачковый рефлекс. При диабетической офтальмоплегии зрачок обычно остается интактным.

При гипотиреозе иногда наблюдают как хлопьевидное, так и кристалловидное помутнение хрусталика, но оно обычно не влия­ет на зрение. В отличие от этого, при гипопаратиреозе наиболее частыми симптомами со стороны глаз являются катаракты и лентикулярные помутнения хрусталика. Они могут приобретать вид диффузных беловатых помутнений, разделяемых прозрачными щелями, или мелких дискретных точечных помутнений в корко­вом слое хрусталика, обнаруживаемых только при исследовании с помощью щелевой лампы. Эти изменения встречаются обычно на обоих глазах и обычно не нарушают зрения, хотя в некото­рых случаях развиваются зрелые катаракты, требующие опера­ции. У молодых больных диабетом возникают классические «ватообразные» катаракты, имеющие вид двусторонних плотных скоплений белых пятен, расположенных в субкапсулярной об­ласти хрусталика. У пожилых больных диабетом катаракты мор­фологически неотличимы от старческих катаракт, развивающихся у лиц, не страдающих диабетом. Хотя у больных диабетом ка­таракты встречаются не чаще, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием, созревают они быстрее и требуют удаления в бо­лее молодом возрасте. Длительное лечение большими дозами глю­кокортикоидов может сопровождаться развитием заднекапсулярных катаракт.

Характерные для гипертензии изменения в сетчатке могут на­блюдаться при акромегалии, первичном альдостеронизме, син­дроме Кушинга, феохромоцитоме и диабете. У больных диабетом возникает и специфическая ретинопатия, заключающаяся в мик­роаневризмах капилляров, артериол и венул, имеющих вид мел­ких точечных красных пятнышек по ходу мелких сосудов. Эти изменения можно спутать с мелкими кровоизлияниями, но с помощью флюоресцентной ангиографии их удается различить.

Они почти всегда присутствуют с обеих сторон и концентрируют­ся в перимакулярной зоне. Реже микроаневризмы встречаются при других заболеваниях, таких, как злокачественная гипертония» хронические анемии и тромбозы центральной вены сетчатки. Слия­ние и разрыв микроаневризм приводят к кровоизлияниям, а ис­течение белка обусловливает образование экссудатов.

Отек соска зрительного нерва наблюдается у больных с доб­рокачественной внутричерепной гипертензией (ложная опухоль головного мозга), часто связанной с приемом оральных контра­цептивов. Он также встречается при резком экзофтальме Грейвса, гипопаратиреозе, синдроме «пустого» турецкого седла, нейробластоме и тяжелой артериальной гипертензии, обусловленной феохромоцитомой. Реже он встречается при синдроме Кушинга и опухолях гипофиза и совсем редко при первичном альдостеро­низме и аддисоновой болезни.

Спонтанный или ятрогенный гиперкортицизм может вызы­вать или усиливать глаукому. Частота развития глаукомы повы­шается также при сахарном диабете-.

ОЧЕРК ЭВОЛЮЦИИ, ФУНКЦИИ И ОРГАНИЗАЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

 

Существование человека как вида зависит от возможности со­хранения жизненно важных функций и способности к размноже­нию. Эти процессы требуют тщательной регуляции гомеостаза, Важно, например, обладать механизмами накопления энергии в ее быстрой утилизации. В такой регуляции принимают участие различные физиологические системы (сердечно-сосудистая, пе­ченочная, легочная и др.). Координация разнообразных процес­сов в столь различных системах требует существования механиз­мов распознавания таких факторов, как уменьшение поступления-пищи и изменение условий окружающей среды (например, изме­нения температуры, присутствие потенциальной опасности и др.). Необходимо также, чтобы поступающая информация передава­лась различным органам, что обеспечивает нужную реакцию их, В передаче этой важнейшей информации принимают участие-нервная и эндокринные системы. Если нервная система, как пра­вило, для этой цели использует химические передатчики, высво­бождаемые окончаниями нервов в непосредственной близости к. клеткам-мишеням, что эндокринные железы продуцируют гормо­ны в кровь. Эти регуляторные сигналы доставляются к другим тканям-мишеням, запрограммированным на возможность ответа на них. В настоящей главе мы обсудим проблему эволюции гор­монов (как регуляторных молекул) и эндокринных желез. Корот­ко будут описаны гормоны с точки зрения их классификации, синтеза и секреции, а также оказываемого ими действия. Нако­нец, мы рассмотрим некоторые аспекты и проблемы организации эндокринной системы, облегчающей возможность тонкой «настрой­ки» регуляции метаболизма.

ЭВОЛЮЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Несмотря на то что действия гормонов отличаются своеобразием, на молекулярном уровне механизмы их действия обнаруживают сходство с механизмами действия других регуляторных лигандов[1], таких, как нейромедиаторы или простагландины. Это обусловле­но тем, что такие механизмы сформировались на основе более ранних, созданных более простыми формами жизни. В связи с этим обсуждение эволюции действия гормонов требует некоторо­го анализа эволюции общих закономерностей регуляции.

ПРОСТАЯ И СЛОЖНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

Tomkins [1] предложил удобный способ оценки регуляции внут­риклеточных процессов. Он разделил ее на простую и сложную. Простая регуляция предполагает регуляцию ферментативных или иных процессов, важных для осуществления той или иной по­следовательности метаболических реакций, самими химическими веществами, участвующими в этих реакциях. Примером такой ре­гуляции служит осуществляемое по принципу обратной связи ин­гибирование активности фермента продуктом реакции. Tomkins подчеркнул, однако, что если регуляция ограничена простыми механизмами, то это должно было бы уменьшать возможность выживания, поскольку, если регуляторные лиганды сами явля­ются важными промежуточными продуктами реакции, резкие из­менения их концентрации могли бы подвергать организм опасно­сти. Таким образом, существует необходимость в более тонких механизмах регуляции метаболизма. Это (сложная регуляция) предполагает использование клетками таких регуляторных ли­гандов, которые не являются ни реагирующими веществами, ни продуктами регулируемого процесса. Такие лиганды поэтому могут не иметь никакой видимой связи с химическими вещества­ми, участвующими в реакции. Например, циклический аденозин-3`,5`монофосфат (цАМФ) играет регуляторную роль в мета­болизме глюкозы и гликогена (см. главы 4 и 10), но химически отличается от этих углеводов.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ЛИГАНДОВ

Для того чтобы лиганд мог играть роль в сложной регуляции, прежде всего необходимо, чтобы менялась его концентрация в тех условиях внешней среды, при которых стимуляция регули­руемых им биохимических реакций создавала бы преимущества для организма.

Tomkins [1] предположил далее, что регуляторная роль таких лигандов, как цАМФ, могла бы обусловливаться тем обстоятель­ством, что они накапливаются в качестве побочных продуктов реакций, протекающих обычно с незначительной скоростью, но ускоряющихся в условиях ингибирования основных метаболиче­ских превращений предшественников этих лигандов. Например, аденозинтрифосфат (АТФ) обычно превращается в аденозиндифосфат (АДФ) или аденозинмонофосфат (АМФ). Эта реакция может протекать сопряженно с другими, такими, как превраще­ние глюкозы в глюкозо-6-фосфат. В условиях дефицита глюкозы ее фосфорилирование и, соответственно, превращение АТФ в АДФ могло бы тормозиться. При этом большее количество АТФ ока­залось бы доступным для альтернативных превращений, таких, как образование цАМФ. В таких условиях цАМФ мог бы ста­новиться «символом» дефицита глюкозы в том смысле, что он накапливался бы при снижении уровня сахара.

Коль скоро существует механизм регуляции уровня лиганда соответствующими стимулами, появляется необходимость создания механизма воздействия лиганда на соответствующую метаболи­ческую реакцию (или реакции). Это предполагает необходимость взаимодействия лиганда с другими молекулами в клетке. Связы­вающие белки для таких продуктов, как цАМФ, вероятно, уже существовали к моменту появления этих продуктов, поскольку должны были присутствовать ферменты, образующие лиганд при связывании с его предшественниками [1]. Если бы такие белки подверглись модификации, обусловившей приобретение активности (или активностей), позволяющей воздействовать на метаболиче­ские реакции, и если бы эта активность (активности) при свя­зывании с лигандом увеличивалась, то налицо были бы все эле­менты сложной регуляции. Генетические явления (мутация, деле­ция генной последовательности или включение дополнительных генных последовательностей) могли бы придать генам соответст­вующих белков способность кодировать синтез молекул с необхо­димыми регуляторными свойствами. Присутствие регуляторных белков должно обеспечивать любым клеткам преимущество в борь­бе за существование, так как они способствуют клеточным реак­циям, направленным на преодоление возникающей угрозы (напри­мер, дефицит глюкозы), явившейся причиной образования регуля­торного лиганда. Например, некоторые бактерии (Escherichia coli) при низкой концентрации глюкозы накапливают цАМФ [I]. Этот нуклеотид стимулирует затем продукцию ферментов, которые метаболизируют другие углеводы, такие, как галактоза и лактоза.

Описанные эффекты поэтому обеспечивают мобилизацию других углеводных ресурсов, которые могут утилизироваться организмом в условиях отсутствия глюкозы. Таким образом, цАМФ — ключе­вой медиатор действия гормонов и нервных сигналов у человека — возник в качестве регулятора метаболизма у гораздо более просто организованных видов.

Регуляторные лиганды могут становиться символами субстрат­ного дефицита и в других обстоятельствах. Гуанозинтетрафосфат («магическое пятно») регулирует у бактерий белковый обмен [1, 2]. Он образуется из ГТФ, используемого в процессах биосинтеза. белка. Как подчеркнул Tomkins [1], при ограниченной доступ­ности аминокислот на синтез белка должно было бы уходить. меньше ГТФ и поэтому могло было бы образовываться большее количество «магического пятна». Таким путем накопление нуклеозидтетрафосфата могло бы символизировать дефицит амино­кислот. Тогда, если только предсуществуют дополнительные эле­менты регуляторной системы, «магическое пятно» могло бы способствовать смягчению первоначального воздействия (амино­кислотного дефицита) за счет, например, стимуляции распада-других белков, являющихся источником аминокислот. Rousseam и Baxter [2] предположили, что в условиях торможения метабо­лизма или утилизации холестерина по обычным путям может включаться регуляция продукции стероидных гормонов. Рост кле­ток сопряжен с включением холестерина в состав мембран. Когда в результате действия любого из множества факторов рост ока­зывается заблокированным, могло бы наблюдаться большее пре­вращение холестерина в другие молекулярные формы, такие, как стероидные гормоны. Таким образом, стероиды могли бы, как это и есть в действительности (особенно в отношении половых стероидов), приобретать значение символов для регуляции роста клеток. Продукцию стероидов могут увеличивать и другие фак­торы. Возможно, например, что при снижении уровня углеводов (рис. 2—1) и, следовательно, образующегося из них пирувата нарушается утилизация ацетил-СоА в окислительных процессах через цикл лимонной кислоты и в процессах липогенеза. Это могло бы привести к большему поступлению ацетил-СоА в реак­цию: ацетил-СоА® холестерин® стероиды. Такая последователь­ность событий могла бы объяснить, каким образом глюкокорти­коиды стали символами дефицита глюкозы [2] и приобрели роль в метаболизме, которую они играют ныне, повышая продукцию глюкозы и увеличивая содержание сахара за счет торможения его поглощения некоторыми тканями. У человека глюкокортикои­ды в регуляции углеводного обмена играют гораздо меньшую роль, чем такие гормоны, как инсулин и глюкагон. Однако хотя продукция глюкокортикоидов у человека и не очень чутко реаги­рует на изменение уровня сахара в крови, тяжелая гипогликемия все же приводит к резкому увеличению секреции этих стероидов, а у других животных (лосось) глюкокортикоиды играют более важную роль в регуляции уровня сахара в крови [2, 3].

Рис. 2—1. Метаболические взаимосвязи между глюкозой, ацетил-СоА и стероидными гормонами. Цифрами обозначе­ны три главные пути превра­щения ацетил-СоА. Жирные и пунктирные стрелки указыва­ют соответственно на преиму­щественные и минорные ме­таболические превращения в условиях дефицита глюкозы.

ОМГ-СоА — оксиметилглютарил-СоА (Baxter, Rousseau [2]).

Конечно, не все символы, контролирующие метаболизм, ре­гулируются простым увеличением их синтеза. В регуляции го­меостаза большое участие принимают и ионы, такие, как Са²⁴ , Mg²⁺, К⁺ и Сl^– (см. главу 4). В этих случаях изменения мета­болизма приводят не к образованию ионов, а к изменению их концентрации в некоторых клеточных пространствах (цитозоле, митохондриях, саркоплазматическом ретикулуме и др.). Напри­мер, дефицит глюкозы или других субстратов мог бы обусловли­вать нехватку АТФ или изменение соотношения АТФ/АДФ, что в свою очередь должно было бы влиять на активность транспорт­ных систем, участвующих в поддержании ионных концентраци­онных градиентов по обе стороны мембраны. Взаимодействуя с определенными белками, как было описано, ионы затем могли бы приобрести регуляторную роль.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ

Белки, принимающие участие в регуляции метаболизма, сами мо­гут служить лигандами (например, пептидные гормоны), т. е. взаимодействовать с другими белками, такими, как гормональные рецепторы, оказывая регуляторное действие. Другие регуляторные белки такие, как рецепторы гормонов или регуляторная субъ­единица протеинкиназы (фермент, активируемый цАМФ), обла­дают активностями, контролируемыми связыванием регуляторных лигандов (т. е. гормонов и цАМФ соответственно) (см. главу 4). Для того чтобы активности белков этого класса могли специфи­чески регулироваться лигандами, такие молекулы прежде всего должны обладать участками, специфически (и, как правило, с вы­соким сродством) связывающими лиганд, что придает молекулам способность отличать лиганд от других химических соединений. Кроме того, белок должен обладать такой структурой, чтобы в результате связывания лиганда его конформация могла менять­ся, т. е. обеспечивать возможность оказания регуляторного дей­ствия. Например, у млекопитающих специфическое связывание цАМФ с регуляторной субъединицей отдельных протеинкиназ приводит к уменьшению сродства связи этой субъединицы с ка­талитической субъединицей фермента (см. главу 4). Это обус­ловливает диссоциацию обеих белковых субъединиц фермента. Каталитическая субъединица, освободившись из-под ингибиторного действия регуляторной субъединицы, активируется и ката­лизирует фосфорилирование белков. Фосфорилирование изменяет свойства определенных белков, что сказывается на процессах, на­ходящихся под контролем цАМФ. Взаимодействие стероидных гормонов со своими рецепторами вызывает в последних такие конформационные изменения, которые придают им способность связываться с клеточным ядром (см. главу 4). Это взаимодейст­вие изменяет и другие свойства рецепторов, важные для опосредования эффекта стероидных гормонов на транскрипцию опреде­ленных видов мРНК.

Для того чтобы обладать столь специализированными и вы­сокоспецифическими функциями, белки в результате эволюции генов, определяющих их аминокислотную последовательность, должны были приобрести ту структуру, которую они имеют в настоящее время. В некоторых случаях в процессе принимают участие и другие гены, кодирующие синтез продуктов, модифи­цирующих сами регуляторные белки (например, путем гликозилирования). Поскольку эволюция генов, по-видимому, происхо­дила за счет таких механизмов, как мутация предсуществующих генов и рекомбинация участков различных генов (о чем говори­лось), это наложило определенные ограничения на эволюцию белка. С эволюционной точки зрения, вероятно, было бы проще видоизменить присутствующие структуры, чем создавать совер­шенно новые гены. В связи с этим существование некоторой го­мологии в аминокислотных последовательностях различных бел­ков может и не быть неожиданностью, так как их гены могли возникнуть вследствие эволюции общих предшественников. По­скольку, как отмечалось выше, участки белков, приспособленные для связывания регуляторных лигандов, таких, как цАМФ и сте­роиды или их аналоги, уже должны были существовать ко вре­мени появления этих лигандов, легко представить себе, как мо­дификация генов таких белков может привести к синтезу других белков, сохраняющих высокую специфичность связывания регу­ляторного лиганда.

На рис. 2—2 приведена одна из гипотетических схем эволю­ции примитивной глюкотрансферазы в три существующие типа регуляторных белков: бактериальный цАМФ-связывающий белок (CAP или CRP), регулирующий транскрипцию нескольких генов, кодирующих ферменты, которые принимают участие в метабо­лизме лактозы [4], а также цАМФ-связывающий белок млекопи­тающих, который регулирует активность цАМФ-зависимой про­теинкиназы, опосредующей действие цАМФ у человека (см. гла­ву 4), и аденилатциклазу (см. главу 4). Применительно к бактериальному белку и киназе АТФ-связывающие участки при­митивной глюкокиназы эволюционировали в направлении при­обретения большей специфичности связывания цАМФ. Бактери­альный белок приобрел также дополнительную полинуклеотид (ДНК)-связывающую способность. Эволюция киназы предполага­ет приобретение глюкофосфотрансферазной способности фосфорилировать белки. Наконец, из глюкокиназы путем замены АДФ-генерирующей функции на цАМФ-генерирующую могла бы об­разоваться и аденилатциклаза. Эти заключения не могут не быть сугубо гипотетическими; тем не менее они показывают, как могла осуществляться молекулярная эволюция перечисленных регуля­торных белков.

Рис. 2—2. Предположительное происхождение цАМФ-зависимой протеинки­назы, аденилатциклазы и бактериального цАМФ-связывающего регулятор­ного белка (Baxter, MacLeod [4]).

Хотя многие детали в картине эволюции белков отсутствуют, имеющиеся в настоящее время сведения о структуре белков и генов дают некоторые основания для анализа вопроса о том, про­изошли ли гены некоторых полипептидных гормонов из общего гена-предшественника [5]. Отдельные полипептидные гормоны можно сгруппировать по структурному сходству. Нет ничего уди­вительного в том, что гормоны, относящиеся к одной группе, мо­гут обладать и сходством вызываемых ими физиологических эф­фектов, а также сходным механизмом действия. Так, гормон роста (СТГ), пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген) характеризуются высокой степенью го­мологии аминокислотной последовательности. Гликопротеидные гормоны — тиротропный гормон (ТТГ), хорионический гонадо­тропин человека (ХГЧ), фолликулостимулирующий (ФСГ) и лю­теинизирующий (ЛГ) гормоны — состоят из двух субъединиц, каждый, одна из которых (А-цепь) идентична или почти иден­тична у всех гормонов данной группы [4]. Аминокислотная после­довательность субъединиц В в различных гормонах, хотя и не идентична, но имеет структурную гомологию. Вероятно, именно эти различия В-цепей имеют решающее значение для придания специфичности взаимодействию каждого гормона с его тканью-мишенью. Инсулин обнаруживает некоторые структурные анало­ги и обладает общей биологической активностью с другими фак­торами роста, такими, как соматомедин и неподавляемая инсулиноподобная активность (НИПА) [6].

Что касается группы гормонов, к которой принадлежит гор­мон роста, то нуклеотидная последовательность мРНК, кодирую­щих их синтез, частично выяснена [5]. Для каждой аминокисло­ты необходимы три нуклеотида в ДНК (и, следовательно, в транс­крибируемой с нее мРНК). Хотя данному триплету нуклеотидов; (кодон) соответствует именно данная аминокислота, для одной и той же аминокислоты могут существовать несколько кодонов. Та­кая «вырожденность» генетического кода обусловливает возмож­ность большей или меньшей гомологии нуклеотидных последова­тельностей двух данных генов, определяющих структуру двух гормонов, чем имеется в белках. Так, если два белка обладают случайной гомологией аминокислотной последовательности, то по­следовательности нуклеиновых кислот могли бы обнаруживать большие различия. Однако в отношении генов, кодирующих син­тез гормонов группы соматотропина, это не так; гомология по­следовательности нуклеиновых кислот выше, чем гомология ами­нокислотной последовательности [5]. Гормон роста человека и хорионический соматомаммотропин, которые имеют 87% гомоло­гию аминокислотных последовательностей, в своих мРНК имеют 93% гомологию последовательностей нуклеиновых кислот. Гормо­ны роста человека и крысы обладают 70% гомологией аминокис­лотных последовательностей, а их мРНК обнаруживают 75% го­мологию последовательности нуклеиновых кислот. В некоторых участках мРНК гормона роста крысы и хорионического соматомаммотропина человека (мРНК двух разных гормонов у двух биологических видов) гомология составляет 85% (рис. 2—3). Та­ким образом, лишь минимальные изменения оснований в ДНК обусловливают различия гормонов. Следовательно, эти данные подтверждают заключение о том, что гены таких гормонов об­разовались в ходе эволюции из общего предшественника. С по­зиций изложенных представлений о символах и вызываемых ими реакциях существенно, что каждый из трех гормонов данной группы обладает влиянием на рост (см. далее). Гормон роста представляет собой фактор, определяющий линейный рост. Про­лактин играет важную роль в процессах лактации и тем самым обеспечивает рост новорожденного. Хорионический соматомаммотропин, хотя его физиологическое значение точно не установле­но, может оказывать существенное влияние на внутриутробный рост, направляя поступающие в организм матери пищевые веще­ства на рост плода [7].

Рис. 2—3. Гомология аминокислотных (АК) последовательностей в гормоне роста крысы (ГРК) и хорионическом соматомаммотропине человека (пла­центарный лактоген человека, ПЛЧ) и последовательностей нуклеиновых кислот в матричных РНК, кодирующих синтез этих двух гормонов. Назва­ния аминокислот даны в сокращении, равно как и названия нуклеиновых кислот. Показана область, соответствующая аминокислотной последова­тельности 134—149. Негомологичные нуклеиновые и аминокислоты подчерк­нуты (Baxter и сотр. [5]). У — уридин, Ц — цитозин, А — аденозин, Г — гуанозин.

РАСПОЗНАВАНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ЛИГАНДОВ КЛЕТКАМИ-МИШЕНЯМИ

Дифференцировка различных органов и систем придает им «узнавательную» (рецепторную) функцию по отношению к каждому классу влияющих на них гормонов и способность специфически реагировать после того, как рецептор связал соответствующий гормон. Рецепторы, отличающие отдельные гормоны от других химических соединений, во всех известных случаях являются белками, хотя могут содержать и другие химические вещества (например, углеводы) (см. главу 4). Эти рецепторы предполо­жительно эволюционировали тем же путем, что и другие регуля­торные белки. Рецепторы связывают активные гормоны опреде­ленного класса (обычно такая связь характеризуется высоким сродством). Некоторые гормоны связываются рецепторами, при­сутствующими лишь в весьма ограниченном числе тканей; рецеп­торы к другим гормонам представлены очень широко [4] (см. главу 4). Например, рецепторы адренокортикотропина (АКТГ) содержатся в ткани надпочечников, а в клетках других типов их крайне мало. В то же время рецепторы инсулина и глюкокорти­коидов представлены в клетках большинства типов. Таким обра­зом, рецепторы представляют собой лишь одну из детерминант реакции ткани на гормон. Должны существовать и пострецептор­ные механизмы; Связывание гормона с рецептором побуждает клетки, располагающие такими пострецепторными элементами, реагировать конкретным образом. Типы клеток столь дифферен­цировались, что реакция одной ткани (или одного типа клеток этой ткани) на данный гормон может отличаться от реакции других клеток или тканей. Такая дифференцировка предполагает, очевидно, различие клеточных факторов, локализующихся ди­стальнее рецепторов, которые в различных тканях-мишенях для гормонов данного класса, по-видимому, одинаковы.

ЭВОЛЮЦИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

С момента появления многоклеточных организмов клетки нача­ли выделять белки и другие лиганды, которые могли бы влиять на другие клетки. Во многих обстоятельствах оказывается доста­точной связь между близко расположенными клетками. Однако с появлением более сложных форм жизни возникла необходимость в большем разнообразии видов связи, которая осуществляется те­перь специализированными клетками нервной и эндокринной си­стем; эти клетки посылают регуляторные сигналы, достигающие более отдаленных участков тела.

Центральная нервная система (ЦНС) появилась в ходе эво­люции как средоточие механизмов регуляции и координации функций организма. По мере её развития многие процессы по­пали под регуляцию, осуществляемую непосредственным контак­том нерва с клеткой. На более ранних этапах эволюции (у бес­позвоночных) существует прямая связь ЦНС со всеми перифе­рическими клетками, и нейромедиаторы или посредники могут выделяться в ближайшее окружение клетки-мишени [8]. Этот механизм сохранился и у более высоко организованных организ­мов как автономная нервная система, но по мере усложнения и развития видов он оказался уже недостаточным для обеспечения возможности выживания.

По мере того как способ непосредственного контакта нерва с клеткой становился все более непрактичным, возникла очевидная необходимость в следующем этапе усложнения: секреции регу­ляторных молекул, предназначенных действовать в более отда­ленных местах. Первым процессом такого рода явилась прямая нейросекреция гормонов из ЦНС или из специализированных эф­фекторов, развившихся в виде выростов нервных окончаний. Пер­вый из этих механизмов представлен непосредственным высво­бождением нейросекреторных гранул из нервных клеток у бес­позвоночных (см. Schaarer [8]), а последний — клетками задней доли гипофиза, из которой выделяется вазопрессин, и клетками мозгового слоя надпочечников, секретирующими адреналин. Од­новременно клетки, происходящие из нервного гребешка и обла­дающие нейросекреторными элементами, мигрировали в другие области организма, как правило, к передней и средней кишке и их выпячиваниям, превращаясь в ЦНС-подобные клетки, секре­тирующие те же самые нейромедиаторы или пептиды [9, 10]. Это объясняет присутствие соматостатина, вазоактивного интестиналь­ного пептида (ВИП), нейротензина, субстанции Р и др. в кишеч­нике и поджелудочной железе, присутствие содержащих нейро­секреторные гранулы клеток Кульчицкого в бронхах, а также параэндокринную локализацию клеток, способных поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов (APUD-система) [9] (см. главу 6). Это может лежать и в основе возникновения гормонально-активных опухолей легких, кишечника и поджелу­дочной железы.

Вероятная необходимость в создании более высоких концен­траций многих гормонов в определенных местах [например, кор­тизола для регуляции активности фенилэтиламин-М-метилтрансферазы (ФЭМТ) в мозговом слое надпочечника, тестостерона для регуляции сперматогенеза в яичках и эстрогенов для образова­ния желтого тела, инсулина и глюкагона для регуляции пече­ночной продукции глюкозы] могла обусловить локализацию сек­ретирующих их желез в областях, отдаленных от ЦНС. Развились дополнительные средства регуляции уже самих этих желез, вклю­чающие образование органов, продуцирующих промежуточные гормоны, которые могли бы локализоваться вблизи ЦНС и более легко контролироваться ею. Так, передняя доля гипофиза разви­лась в непосредственной близости к ЦНС, что позволяет ее гор­мональной секреции находиться под контролем рилизинг-гормонов, синтезируемых мозгом (см. главу 6).

Поскольку ЦНС развивалась как гормонопродуцирующая си­стема, тот факт, что в ней сохраняется эксперссия генов некото­рых гормонов, наблюдаемая преимущественно в эндокринных же­лезах, локализованных вне ЦНС (например, генов, кодирующих синтез общего предшественника АКТГ и b-эндорфина, СТГ и ре­нина), может и не вызывать удивления (см. главы 6 и 7). Кроме того, сохранение вне мишеней эффектов гипофизарных гормонов (например, острого инсулинотропного и липолитического эффек­тов АКТГ) (см. главу 7), которые у человека, по-видимому, не имеют физиологического значения, может отражать роль этих гормонов на более ранней стадии филогенеза, в период их веро­ятной секреции непосредственно ЦНС.

В процессе эволюции происходили и два других процесса, способствующих интеграции эндокринной системы. Во-первых, по­явились воротные венозные системы (печеночная и гипофизар­ная), что позволило локализовать действие гормонов в соответствии с концентрацией и специфичностью тканевых рецепторов. Во-вторых, была обеспечена различная степень восприимчивости гормонов к разрушению в плазме, что играет важную роль в ограничении продолжительности их действия. Гормоны, секре­тируемые в воротные системы, обычно имеют короткий период полужизни в плазме; это создает возможность быстрой и эффек­тивной элиминации гормона в условиях избыточного поступления в системную циркуляцию неиспользованных в органах-мишенях их количеств.

Хотя существуют и расхождения, но процесс онтогенетическо­го развития в некоторых чертах повторяет филогенез в плане миграции ткани нервного гребешка в другие области организма а динамики роли ЦНС и эндокринных желез в интеграции ре­акций на изменения окружающей среды (например, реакция ТТГ на снижение окружающей температуры, что происходит, в част­ности, при родах, исчезает после первого года жизни) (см. гла­ву 7). Основные различия между двумя процессами обусловлены, вероятно, практическим отсутствием изменений окружающей сре­ды в период онтогенеза.

БИОСИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ГОРМОНОВ

В процессе эволюции для интеграции метаболизма появились раз­личные химические типы гормонов. Стероиды (в том числе ви­тамин D) и простагландины имеют липидную природу. Гормоны щитовидной железы и катехоламины представляют собой амино­кислоты или их аналоги. Полипептидные гормоны, естественно, являются белками. В каждую из этих крупных химических групп входят гормоны, отличающиеся друг от друга своей структурой.

Первичная структура полипептидных гормонов определяется последовательностью нуклеиновых кислот в генах, которая на­правляет их экспрессию. Как уже отмечалось, в некоторых случа­ях эти гормоны удается объединить в подгруппы по гомологии аминокислотной последовательности и сходству физиологического действия. Для образования гормонов важное значение имеет и посттрансляционная модификация первичного продукта трансля­ции мРНК, которая может включать протеолиз и гликозилирова­ние (см. главу 3). Обычно N-концевая часть молекулы синтези­рованного белка существенна для его проникновения в эндо­плазматический ретикулум, откуда он секретируется. Эта область («сигнальный пептид» или «пре»-участок) секретируемых белков имеет гидрофобные свойства, и как правило, отщепляется в про­цессе или вскоре после трансляции. Это происходит, например, при превращении прегормона роста в СТГ или препроинсулина в проинсулин. Может встречаться и протеолиз другого типа. На­пример, АКТГ (39 аминокислотных остатков) образуется из мо­лекулы предшественника, состоящей примерно из 285 аминокис­лотных остатков (см. главы 6 и 7). В процессе протеолиза этого предшественника могут образовываться также b-липотропин, b-эндорфин, b-меланоцитстимулирующий гормон (бета-МСГ), a-МСГ, метионин-энкефалин и по меньшей мере два других белка. Таким образом, одна и та же мРНК может обеспечивать образование нескольких гормонов. Проинсулин также подвергается дальней­шему протеолизу, в результате которого образуется более актив­ный инсулин. АКТГ, ФСГ, ТТГ, ЛГ и ХГЧ подвергаются глико­зилированию. Присутствие углеводного компонента может сни­жать скорость распада гормона в плазме и тем самым увеличи­вать срок его биологической активности.

В отношении стероидов метаболические модификации, начи­нающиеся с холестерина, обеспечивают появление многих соеди­нений, из которых образуются андрогены, эстрогены, минерало-, глюкокортикоиды и прогестины. Эти модификации включают от­щепление боковых цепей, гидроксилирование, восстановление в ароматизацию. Характер образующегося гормона и соответствен­но специализация тканей в отношении продукции отдельных гор­монов определяются концентрацией различных обеспечивающих такие превращения ферментов, которая в разных стероидпродуцирующих тканях (надпочечники, яичники, яички и др.) различ­на. На определенном пути биосинтеза, как правило, образуются-несколько стероидных промежуточных продуктов. Например, на пути биосинтеза кортизола могут образоваться и выделяться в кровь прогестерон, дезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол к кортикостерон. Таким образом, секреция любой стероидпродуцирующей тканью не одного, а нескольких стероидов является пра­вилом. Очевидно, что дефицит любого фермента, принимающего участие в процессе образования гормона, может приводить к по­вышению секреции предшественников, что в свою очередь могло бы иметь неблагоприятные последствия. Например, при синдроме недостаточности 17-гидроксилазы нарушается превращение дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол и кортикостерона в кор­тизол. Образующиеся вследствие этого избыточные количества-11-дезоксикортикостерона могут вызывать повышение артериаль­ного давления.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) образуются в щитовидной железе из тироглобулина — белка, со­стоящего примерно из 5000 аминокислотных остатков. В этом белке содержится около 120 тирозильных остатков. Их фенольные группы йодируются в различной степени, а йодированные остатки конденсируются. Протеолитическое расщепление приво­дит к высвобождению Т4 и меньшего количества Т3.

Катехоламины вырабатываются в мозговом слое надпочечни­ков и в нервной ткани путем ряда реакций модификации, начи­нающихся с тирозина. Эта молекула гидроксилируется и декарбоксилируется (образование норадреналина), а при образовании адреналина — метилируется.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию ак­тивной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферических тканях. Например, тестостерон — главный про­дукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Витамин D, синтезируемый в коже или поступающий с пищей, прежде чем образуется окончательная ак­тивная форма гормона — 1,25-диоксихолекальциферол, подверга­ется последовательному гидроксилированию в печени и почках. Основным активным тиреоидным гормоном является Т3; щитовид­ная железа продуцирует некоторое количество Т3, но основное количество этого гормона образуется в результате монодейодирования Т4 в Т3 в периферических тканях.

СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ, ИХ ДОСТАВКА К КЛЕТКАМ-МИШЕНЯМ И МЕТАБОЛИЗМ

Механизмы секреции гормонов, их доставки к клеткам-мишеням и метаболического клиренса имеют решающее значение для пра­вильного функционирования эндокринной системы (см. главу 3). Способ секреции стероидных гормонов изучен недостаточно, но известно, что эти гормоны накапливаются в тех тканях, в ко­торых они вырабатываются. Тиреоидные гормоны, катехоламины и пептидные гормоны «пакуются» в гранулы, образующиеся из эндоплазматического ретикулума. Слияние этих гормонсодержащих пузырьков с клеточной мембраной приводит к высвобожде­нию гормонов в кровь.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Однако вообще гово­ря гормоны в физиологических концентрациях находятся в рас­творимом состоянии, и нет данных, которые свидетельствовали бы о сколько-нибудь обязательной роли таких связывающих бел­ков в гормональном эффекте. Причины, обусловившие их суще­ствование, неизвестны. Обычно активной является, по-видимому, свободная, а не связанная с белками плазмы фракция гормона; связывание в плазме, очевидно, ограничивает, а не повышает возможность действия гормона на клетку-мишень [4] (см. гла­ву 3). В некоторых случаях белки, связывающие гормон с вы­соким сродством, «секвестрируют» основную часть присутствую­щего в плазме гормона. Примерами служат тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА), которые связывают тиреоидные гормоны, а также кортииюстероидсвязывающий глобулин (КСГ, или транскортин), кото­рый связывает кортизол. Холестерин тоже можно рассматривать как гормон, поскольку он синтезируется в печени, переносится с кровью [будучи связан главным образом с липопротеинами низ­кой плотности (ЛПНП)] к периферическим тканям и ингибиру­ет свой собственный биосинтез. Он может представлять собой исключение из приведенных обобщений: этот стероид совершен­но нерастворим и ЛПНП выступают в роли переносчика гормона.

В общем катехоламины и полипептидные гормоны очень не­долго живут в крови (t_1/2 = несколько минут), тогда как тиреоидные и стероидные гормоны покидают кровяное русло с меньшей скоростью (t_1/2 = oт 30 мин до нескольких суток). Тиреоид­ные и стероидные гормоны в целом действуют медленно и участвуют преимущественно в более долговременной регуляции метаболизма. В отличие от этого, полипептидные гормоны и ка­техоламины во многих случаях оказывают очень быстрое дей­ствие и полезны для индукции немедленных реакций [4]. На­пример, адреналин быстро вызывает расширение бронхов, тогда как глюкокортикоиды вызывают этот эффект через несколько ча­сов. Таким образом, чтобы обеспечить быстрые и резкие измене­ния количества полипептидных гормонов и катехоламинов, быст­рое исчезновение их из крови с эволюционной точки зрения це­лесообразно.

ИНТЕГРАЦИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Поддержание гомеостаза у многочисленных организмов требует одновременного и координированного управления большим чис­лом функций. Например, реакция испуга, в которой может уча­ствовать мышечная активность, предполагает мобилизацию уси­лий мышечно-скелетного аппарата. Для этого необходимо при­вести в готовность и легочную и сердечно-сосудистую системы. Все это требует мобилизации энергетических источников, которая вместе с тем не должна нарушать жизненно важных функций организма. Так возникли механизмы высвобождения глюкозы из гликогена. Дополнительно включаются другие механизмы для со­хранения сахара в крови на определенном уровне за счет уве­личения продукции глюкозы, стимуляции альтернативных путей получения энергии (например, мобилизация жировых запасов) и снижения потребления глюкозы тканями, не испытывающими немедленной потребности в субстрате. Во всех этих адаптивных процессах эндокринная система участвует путем: 1 — интеграции реакций на каждый гормон; 2 — координации одновременно про­текающих реакций с помощью нескольких гормонов; 3 — оказа­ния противоположных по знаку, уравновешивающих, влияний с помощью других гормонов и 4 — включения механизмов прекра­щения реакций.

ГОРМОНАЛЬНЫЙ ДОМЕН: ИНТЕГРИРОВАННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНОВ ОПРЕДЕЛЕННОГО КЛАССА

Как уже отмечалось, продукция регуляторных лигандов может контролироваться изменениями уровня субстрата, не имеющего структурного сходства с лигандом. Подчеркивалось также, что регуляция такими лигандами процессов, направленных на ком­пенсацию первоначального сдвига, могло создавать особое эволю­ционное преимущество. Способность к выживанию могла бы уве­личиваться еще в большей степени, если бы лиганд мог одно­временно контролировать не один, а много процессов. В действительности именно так и происходит. У Е. coli цАМФ регулирует не только активность ферментов, метаболизирующих лактозу, но в равной степени и метаболизм галактозы и других. углеводов [1, 2, 4]. Таким образом, накопление цАМФ, обуслов­ленное дефицитом глюкозы, может стимулировать целую группу реакций, причем все они направлены на преодоление первона­чального сдвига. Неудивительно, что и в многоклеточных орга­низмах гормоны вызывают интегрированные группы реакций. По­мимо одновременной стимуляции нескольких процессов внутри; данной клетки, одновременно могут стимулироваться и многие органы.

У млекопитающих на примере эффектов цАМФ и некоторых гормонов, стимулирующих его накопление, можно наблюдать ко­ординацию реакций, вызываемых гормонами в различных систе­мах органов. Адреналин (действуя через b-адренорецепторы) и глюкагон (действуя путем связывания с глюкагоновыми рецеп­торами) активируют печеночную аденилатциклазу, стимулирую­щую накопление цАМФ (см. главу 4) [4]. Затем нуклеотид сти­мулирует гликогенолиз и ингибирует синтез гликогена. Он сти­мулирует также глюконеогенез и тем самым продукцию глюкозы. В жировых клетках адреналин стимулирует липолиз,,. что обеспечивает поступление в кровь свободных жирных кис­лот (альтернативного по отношению к глюкозе источника энер­гии) и глицерина, который может превращаться в глюкозу [4]. Адреналин ингибирует также поглощение глюкозы жировыми клетками и с помощью цАМФ, образующегося в ответ на его действие, стимулирует гликогенолиз в мышцах. В лимфоидной ткани и фибробластах цАМФ ингибирует поглощение глюкозы; он тормозит также синтез белка и стимулирует его распад [11]. Все эти реакции направлены на повышение уровня сахара в кро­ви и обеспечение присутствия глюкозы в таких условиях, как голодание или испуг.

РАСШИРЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО ДОМЕНА

Неудивительно, что такие координированные регуляторные сети,. однажды сформировавшись, закрепились в эволюции, так как му­тации, повреждающие любой из их центральных элементов, долж­ны были оказывать пагубное влияние. С другой стороны, прида­ние регуляторным лигандам дополнительных функций, обеспечи­вающих организму преимущества, эволюционно могло произойти достаточно легко. Например, реакции на дефицит глюкозы могли принести очевидную пользу организму, попавшему в условия тре­воги или другие стрессорные ситуации. Так, благодаря секреции катехоламинов концентрация цАМФ повышается в период опас­ности, а этот нуклеотид, помимо своего влияния на метаболизм глюкозы, побуждает сердечно-сосудистую и дыхательную системы усиленно функционировать. Таким образом, цАМФ приобрел бо­лее широкое символическое значение («тревога»), которое может и не иметь очевидной связи с тем символом («дефицит глюкозы»), на роль которого он предназначался первоначально. Такое «дуб­лирование» в «метаболическом коде» напоминает соответствующее явление в генетическом коде [2]. Если данный сигнал, Haпример дефицит глюкозы (аналогичный кодону генетического кода), всегда определяет появление данного символа, например. цАМФ (аналогично тому, как кодон определяет аминокислоту), то данный символ (аминокислота) может служить отражением более чем одного сигнала (кодона).

 

СИНЕРГИЗМ ГОРМОНОВ: МОБИЛИЗАЦИЯ МНОГИХ ГОРМОНОВ ДЛЯ ИНДУКЦИИ КООРДИНИРОВАННЫХ РЕАКЦИЙ

Легко понять, каким образом в ходе эволюции в роли факторов,. реагирующих на определенный метаболический сигнал, например дефицит глюкозы, в конце концов стали выступать регуляторные молекулы разных видов. Действительно, в сохранении глюкозы принимают участие гормоны разных классов (например, адрена­лин, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ), и концентрация всех этих гормонов в плазме при тяжелой гипогликемии повышается (хотя в обычных физиологических условиях вовсе не концентрация глю­козы в крови является основным фактором, контролирующим про­дукцию адреналина, СТГ и глюкокортикоидов). Глюкокортикои­ды, например, усиливают глюконеогенез и продукцию глюкозы в печени, снижают поглощение глюкозы периферическими тканями (лимфоидной, жировой и фибробластами), ускоряют распад белка я тормозят его синтез в фибробластах и таких тканях, как жи­ровая, мышечная и лимфатическая. Они также подобно цАМФ стимулируют липолиз. Таким образом, концентрация глюкозы в крови повышается за счет обеднения субстратом некоторых тканей. Однако глюкоза становится доступной для немедленного ис­пользования другими тканями и в особенности мозгом, сохране­ние функций которого имеет решающее значение для выживания и зависит от субстрата; эта ткань не является мишенью катабо­лического действия глюкокортикоидов.

АНТАГОНИЗМ ГОРМОНОВ: БОЛЕЕ ТОНКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА

Во многих случаях реакциям на воздействие гормонов противо­стоят реакции на воздействие другого гормона (гормонов). Это создает дополнительную возможность прекращения или уменьше­ния интенсивности реакции и более тонкой регуляции метаболиз­ма. Инсулин противодействует повышающим уровень глюко­зы влияниям адреналина, глюкагона, глюкокортикоидов, a-адренергических агонистов и СТГ. Он стимулирует поглощение глюкозы, а также синтез жира и гликогена. Одновременно он тормозит синтез глюкозы, липолиз и гликогенолиз. Кроме того, юн стимулирует синтез белка и ингибирует его распад. Прогесте­рон блокирует некоторые эффекты эстрогенов. Тирокальцитонин снижает уровень Са²⁺ в сыворотке крови, тогда как паратиреоидный гормон (ПТГ) повышает его.

В некоторых случаях антагонизм проявляется не во всех от­ношениях. Например, хотя эффекты инсулина в большинстве сво­ем противоположны эффектам глюкокортикоидов, действие обоих гормонов направлено на усиление накопления гликогена. Как а-,. так и b-адренергические агонисты стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез [4], хотя два класса этих гормонов могут оказы­вать противоположное влияние на сосудистые, мышечные и гор­мональные (например, секреция инсулина) реакции. Причина,, по которой гормоны двух разных классов могут быть синергистами в одних отношениях и антагонистами в других, хотя и не всег­да очевидна, но может быть понята с позиций уже проанализи­рованной возможной эволюции множественных связей между символами и доменами реакций.

РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНОВ

В общем основным фактором, регулирующим уровень гормона в крови, является скорость его поступления в кровоток. Этот про­цесс контролируется влияниями, способными быстро менять ско­рость секреции гормона и (обычно медленнее) скорость его био­синтеза. Далее, при более длительной стимуляции может возни­кать гипертрофия и/или гиперплазия эндокринной железы. В не­которых случаях продукция гормона контролируется в основном субстратом, уровень которого регулируется этим гормоном. На­пример, поступление инсулина в кровь жестко связано с кон­центрацией глюкозы в плазме, а секреция ПТГ — с уровнем Са²⁺ в ней. В отношении других гормонов это не так. Продукция сте­роидных и тиреоидных гормонов регулируется уровнем соответст­вующих тропных гормонов (АКТГ, ЛГ, ХГЧ, ТТГ), продукция и секреция которых (за исключением ХГЧ) контролируется ЦНС через гипоталамические рилизинг-гормоны.

В большинстве случаев на продукцию гормона может влиять не один, а несколько стимулов, хотя какому-либо из них принад­лежит роль главного регулирующего фактора. Например, хотя продукция АКТГ имеет циркадный характер, определяемый контролирующим действием ЦНС, многие стимулы различного ро­да (шок, гипогликемия, резкое возбуждение) могут вмешиваться в этот процесс (хотя бы через ту же ЦНС) и повышать продук­цию тропного гормона. Подобно этому, хотя продукция инсулина регулируется главным образом уровнем глюкозы в крови, симпа­тическая активность или содержащиеся в крови аминокислоты также могут оказывать на нее влияние.

Во многих случаях гормоны или их эффекты оказываются сти­мулами, тормозящими по принципу обратной связи свою собст­венную продукцию. Глюкокортикоиды и Т3 ингибируют соответ­ственно продукцию АКТГ и ТТГ. Снижение уровня глюкозы под Действием инсулина угнетает секрецию инсулина. Повышение уровня Са²⁺ под влиянием ПТГ тормозит секрецию этого гор­мона.

Взятые в целом перечисленные виды влияний позволяют ко­ординирование поддерживать гормональную продукцию на опре­деленном уровне (например, в исходном состоянии) и обеспечи­вают возможность реакции эндокринной системы на другие сти­мулы, когда оказывается полезным отказаться от обычной регу­ляции гомеостаза.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЛАССА ГОРМОНОВ

Как правило, гормоны классифицируют в соответствии с их ме­таболическими эффектами. Хотя такая классификация представ­ляется весьма простой, на деле она встречается с определенными трудностями. Кортизол, например, в физиологических концен­трациях может обладать таким же влиянием на солевой обмен, что и альдостерон или дезоксикортикостерон. Следует ли считать ато глюкокортикоидным действием? Инсулин в высоких концен­трациях может вызывать тот же эффект, что и соматомедин.

Считать ли это действие инсулиноподобным или соматомединоподобным? Объяснение этого перекрывания активностей сводится к тому, что инсулин при его достаточной концентрации может связываться с рецептором соматомедина и тем самым действовать через этот рецептор, а кортизол может связываться и действовать через минералокортикоидный рецептор, опосредующий эффект альдостерона. В этих положениях скрывается способ оцен­ки гормональных эффектов и их классификации по характеру рецепторов, которые опосредуют определенные реакции. На самом деле такой способ классификации гормональных эффектов уже давно используют в фармакологии. Например, эффекты ка­техоламинов классифицируют либо как a-, либо как b-адренерги­ческие, а b-адренергические дальше подразделяют на b₁- и b₂-эффекты. Таким образом, рецепторы, опосредующие гормональ­ные влияния, можно характеризовать, исходя из непосредственного исследования их связывающей способности и характера реак­ций, являющихся результатом связывания с ними гормонов. В эн­докринологии рецепторы обычно называются по названию основного гормона или класса гормонов, осуществляющих через них свое действие (инсулиновые, андрогенные рецепторы, рецеп­торы АКТГ и др.). Это позволяет легко описывать феноменоло­гию действия гормонов одного класса через рецепторы другого класса (например, глюкокортикоидное действие кортизола через минералокортикоидные рецепторы или инсулиновое действие инсулина через соматомединовые рецепторы), причем есть обстоя­тельства, при которых такие эффекты могут иметь значение.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

За прошедшие два десятилетия было получено огромное число сведений о механизмах действия гормонов, хотя многие важ­ные подробности (например, каким образом стероидно-рецептораые комплексы влияют на транскрипционную активность хрома­тина, какова природа «второго медиатора» действия инсулина) пока не выяснены. Эти механизмы удобнее анализировать, объ­единив гормоны в следующие группы: 1 — полипептидные гормо­ны, катехоламины и рилизинг-факторы; 2 — стероидные гормоны, в том числе витамин D, и 3 — тиреоидные гормоны (см. главу 4).

Полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы связываются с рецепторами, локализованными на поверхности клеток. В большом числе случаев связывание гормонов с их ре­цепторами приводит к активации аденилатциклазы. Это спра­ведливо для b-адренергических агонистов, глюкагона, АКТГ, гор­монов гликопептидной группы (ХГЧ, ФСГ, ТТГ, ЛГ), некоторых рилизинг-гормонов (ЛГ-РГ, ТРГ), ПТГ, кальцитонина (вероят­но), МСГ, вазопрессина (АДГ), фактора роста нервов (ФРН). Вследствие активации аденилатциклазы происходит накопление цАМФ. Как уже отмечалось, цАМФ активирует специфические протеинкиназы (называемые цАМФ-зависимыми протеинкиназа­ми), фосфорилирующие различные белки в специфических мес­тах. Белки, измененные в результате фосфорилирования, и опо­средуют затем гормональные эффекты.

Во многих случаях ближайшие этапы реакции между взаи­модействием гормона с рецепторами клеточной поверхности и био­логическим ответом клетки неизвестны. По-видимому, цАМФ не принимает участия в этих гормональных эффектах. Главными кандидатами на роль опосредующих факторов в этих случаях яв­ляются стимуляция гормонорецепторным комплексом других ви­дов ферментативной активности (других видов киназ, гуанилатциклазы, АДФ-рибозилирующей активности и др.) или ионных (например, кальциевых) потоков. К гормонам, действующим та­ким образом, относятся инсулин, соматомедины и близкие к ним факторы, такие, как активность, стимулирующая размножение клеток (АСРК) и неподавляемая инсулиноподобная активность (НИПА), другие факторы роста, такие, как эритропоэтин, фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста эпидермиса (ФРЭ), группа гормонов СТГ (СТГ, хорионический соматомаммотропин и пролактин), а-адренергические агонисты, некоторые рилизинг-гормоны, такие, как соматостатин, а также окситоцин и ангио­тензин.

Заслуживают упоминания и две другие черты рецепторов по­липептидных гормонов и катехоламинов. Во-первых, гомологич­ный гормон обычно снижает (отрицательно регулирует) чувстви­тельность клеток к нему. Как правило, это обусловливается в основном вызываемым гормоном уменьшением числа своих соб­ственных рецепторов. Однако гормон может также снижать кле­точную чувствительность к себе самому, влияя на компоненты реакции, локализующиеся дистальнее рецептора. Такая отрица­тельная регуляция представляет собой механизм аутомодуляционного типа, который накладывается на другие механизмы инте­грации. Возможно, это может служить и епоеобом защити организма от чрезмерного воздействия гормонов при их высоком содержании в случае резкой и длительной стимуляции их про­дукции. Однако это общее правило имеет и исключения, и в неко­торых случаях гормоны могут повышать клеточную чувствитель­ность к своему действию (например, ангиотензин и надпочечни­ки, пролактин и молочная железа). Во-вторых, поверхностные гормонорецепторные комплексы могут подвергаться «интернализации» в пузырьках внутри клетки. В отношении ЛПНП этот ме­ханизм оказывается существенным для ингибирования холестери­ном своего биосинтеза. После сплавления пузырьков с внутрикле­точными лизосомами, содержащими ферменты, холестерин может отщепляться от «интернализированных» ЛПНП и в свободном виде действовать внутри клетки с помощью пока не выявленных рецепторов. В отношении полипептидных гормонов и катехолами­нов роль «интернализации» гормона неизвестна. Имеющиеся дан­ные свидетельствуют о том, что в некоторых случаях «интернализация» не является обязательным условием гормонального эф­фекта (например, для гормонов, активирующих аденилатциклазу); активно исследуется вопрос, не играет ли она роли в доставке гормона к внутриклеточным местам действия в других случаях. Однако «интернализация» может принимать участие в процессах деградации гормона и/или рецептора.

Стероидные гормоны, по крайней мере в большинстве случа­ев, действуют, очевидно, внутриклеточно. Они проникают в клет­ку с помощью неизвестных механизмов, но, возможно, путем пассивной диффузии и связываются с внутриклеточными рецеп­торами, которые по своей локализации могут быть как цитоплаз­матическими, так и ядерными. Взаимодействие гормона с рецеп­тором вызывает конформационные изменения последнего, позво­ляющие ему связываться с ядерным хроматином. Связавшись с хроматином, гормонорецепторный комплекс может увеличивать (или уменьшать) образование специфических мРНК. Меха­низм (ы), с помощью которого эти комплексы влияют на транс­крипцию, не известен. Продукты трансляции образующихся спе­цифических мРНК и обусловливают реакцию на стероидный гор­мон. Например, таким продуктом мог бы быть фермент,. принимающий участие — в глюконеогенезе. Возможны также неза­висимые от ядра эффекты стероидных гормонов (например, быст­рое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ), но их механизмы выяснены недостаточно.

Тиреоидные гормоны, по-видимому, также проникают в клетку и связываются с рецепторами, локализованными в ядерном хро­матине. В отличие от того, что наблюдают у стероидных гормо­нов, рецепторы тиреоидного гормона находятся в хроматине неза­висимо от присутствия или отсутствия гормона; активный гормон (главным образом, Т3) не способствует связыванию рецептора с хроматином. Взаимодействие гормона с рецептором каким-то не­известным способом регулирует (вероятно, путем стимуляции транскрипции ДНК в мРНК) уровень специфических мРНК, про­дукты трансляции которых и определяют реакцию на тиреоидный гормон. В этом случае также имеются некоторые данные о воз­можности независимого от ядра действия тиреоидного гормона, что давно уже служит предметом интенсивных исследований.

Поскольку для проявления своих эффектов стероидные и тиреоидные гормоны, как правило, требуют индукции синтеза РНК и белка, неудивительно, что реакции на эти гормоны обычно раз­виваются медленнее, нежели многие из тех, которые вызываются полипептидными гормонами. Это положение, вместе с уже изло­женными, подчеркивает тот факт, что указанные гормоны чаще участвуют именно в долгосрочных видах модуляции метаболизма.

ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

В какой-то мере гормоны можно группировать и по характеру вызываемых ими реакций. Эти реакции также можно соотносить с действием групп гормонов, обладающих взаимоуравновешиваю­щими эффектами. Поскольку, однако, каждый гормональный до­мен в процессе эволюции приобрел множество функций, постоль­ку приводимая далее классификация, хотя она, возможно, и по­лезна с позиций оценки некоторых механических и физиологиче­ских параметров, по необходимости чересчур упрощена и, вне всякого сомнения, неполна.

ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕЖУТОЧНЫЙ ОБМЕН И РОСТ

Общий характер действия гормонов этой группы уже был описан, причем особенный упор был сделан на эффекты глюкокортикои­дов. Например, глюкокортикоиды, катехоламины, простагландин E₁ (не ясно, являются ли простагландины гормонами в строгом смысле слова) и глюкагон способствуют сохранению содержания глюкозы и в некоторых случаях оказывают катаболическое и антианаболическое действие на ткани. Глюкокортикоиды (в избы­точных количествах) угнетают и рост. В отличие от этого, инсу­лин и некоторые факторы роста, в том числе соматомедины, НИПА, АСРК, ФРЭ и ФРФ, вызывают эффекты противополож­ного типа с определенной степенью стимуляции роста и утилиза­ции углеводов [4, б]. Андрогены, прогестины и эстрогены также обладают определенными свойствами факторов роста, хотя про­гестерон в физиологических концентрациях может препятствовать проявлению некоторых эффектов эстрогенов. Гормон роста, про­лактин и плацентарный лактоген в свою очередь проявляют ак­тивность в отношении влияния на рост, хотя эти реакции пол­ностью или частично могут быть обусловлены стимуляцией про­дукции таких факторов роста, как соматомедины [4, 6]. Действи­тельно, те эффекты СТГ и хорионического соматомаммотропина, которые не опосредуются соматомедином (соматомединами), об­разующимся под их влиянием, скорее относятся к углеводосохраняющему типу с тенденцией к стимуляции гипергликемии, по­вышенного липолиза и др. Интересно, что поверхностноактивные гормоны углеводосохраняющей группы активируют аденилатцик­лазу, тогда как соответствующие гормоны ростстимулирующей группы таким эффектом не обладают. Таким образом, подоб­но ситуации у бактерий цАМФ используется некоторыми гормо­нами для мобилизации углеводов.

ГОРМОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ВЫСОКОСПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫМИ ФУНКЦИЯМИ: ТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ

Интеграция эндокринной системы требовала появления в эволю­ции таких гормонов, которые были бы специально предназначены для регуляции желез, специализированных в отношении продук­ции других гормонов. Так обстоит дело с ТТГ, который регули­рует продукцию тиреоидных гормонов, ХГЧ, регулирующим про­дукцию прогестерона, ФСГ, играющим важную роль в созревании фолликулярных клеток и клеток Сертоли, с ЛГ, который регули­рует продукцию прогестерона в женском организме и продукцию тестостерона в мужском, АКТГ, регулирующим продукцию глю­кокортикоидов, ангиотензином, регулирующим продукцию альдо­стерона, ренином, стимулирующим продукцию ангиотензина , а также с гипоталамическими рилизинг-гормонами. В некоторых случаях появлялись гормоны с высокоспециализированными функ­циями, в главные задачи которых не входила регуляция продук­ции других гормонов. Так обстоит дело с регулирующим пигмент­ный обмен МСГ и окситоцином, участвующим в регуляции сокра­щения матки. Как правило, гормоны играют и дополнительную роль. Это положение иллюстрируется значением ЛГ, ФСГ и ХГЧ в регуляции отдельных сторон нормального менструального цикла и/или беременности. Тем не менее число тканей-мишеней для гормонов этих классов по большей части ограничено. В большин­стве случаев эти тропные гормоны активируют аденилатциклазу, но некоторые из них (ангиотензин, соматостатин, окситоцин), по-видимому, действуют другим путем.

ГОРМОНЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ МИНЕРАЛЬНЫЙ И ВОДНЫЙ ОБМЕН

Альдостерон, вазопрессин, ПТГ, кальцитонин и витамин D явля­ются гормонами, которые по большей части приобрели специфи­ческие функции в регуляции уровня ионов и воды. Механизмы их действия разнообразны, но распространенность тканей-мишеней для каждого класса весьма ограничена. Однако это не единственные гормоны, влияющие на обмен жидкостей и электролитов; на него могут влиять, например, и глюкагон, и глюкокортикоиды, и катехоламины.

ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Гормоны, влияющие на сердечно-сосудистую и дыхательную сис­темы, как правило, обладают также другими важными метаболи­ческими эффектами. Многие элементы этих систем преимущест­венно контролируются ЦНС, изменяясь под действием катехол­аминов и ацетилхолина, высвобождаемых нервными окончаниями. Конечно, выделяемый мозговым слоем надпочечников адреналин также может оказывать a- и b-адренергическое действие на сер­дечно-сосудистую и дыхательную системы. Глюкокортикоиды, эстрогены, глюкагон, простагландины и другие гормоны в свою очередь оказывают соответствующее действие. Ангиотензин, о ко­тором уже упоминалось в связи с его способностью регулировать обмен электролитов через стимуляцию продукции альдостерона, является и наиболее мощным из известных сосудосуживающих агентов, и его продукция регулируется ренином. Брадикинин — наиболее мощный из известных сосудорасширяющих факторов — образуется из белка-предшественника под влиянием фермента калликреина, который может также регулировать выделение ре­нина.

ГОРМОНЫ РАЗВИТИЯ

Центром обсуждения до сих пор служила главным образом регу­ляция гомеостаза у зрелых организмов. Однако гормоны играют решающую роль и в репродуктивной биологии, а также в про­цессах постнатального роста и развития. Действительно, большин­ство упомянутых гормонов оказываются важными на определен­ных стадиях развития. В некоторых случаях (например, в отно­шении СТГ) не ясно, необходим ли вообще гормон в зрелом организме, даже если его метаболические эффекты позволяют от­нести его к группе гормонов, влияющих на межуточный обмен.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В кратком очерке мы рассмотрели эволюционные, функциональ­ные и организационные стороны эндокринной системы. Для того чтобы сделать это, нам потребовалось описать физиологическое действие гормонов и молекулярные механизмы, которые они «вы­брали» для осуществления своего действия.

Эндокринная система использует многие регуляторные меха­низмы, существующие у представителей низших форм жизни, в частности способность специфических изменений в окружающей клетки среде регулировать концентрации лигандов (связывающихся молекул). Эти лиганды взаимодействуют с другими молеку­лами клетки (белками, ДНК и др.), влияя на них таким образом который предполагает изменение клеточного метаболизма. Для та­кой регуляции используются различные виды регуляторных ли­гандов [ионы, аминокислоты и их аналоги, нуклеотиды, стероиды и их аналоги, липиды (например, простагландины) и белки]. Во многих случаях специфические стимулы среды приводят к из­менению концентрации лигандов, которые поэтому приобрели зна­чение «символов» определенных метаболических состояний (на­пример, дефицит глюкозы). Естественный отбор затем обусловил приобретение такими «символами» регуляторных свойств, позво­ляющих им влиять на клеточный метаболизм в полезном для клетки или организма направлении. В ходе дальнейшей эволюции эти молекулы распространяли свое влияние на все более широ­кие домены, т. е. на различные процессы, с тем, чтобы все нор­мализующие влияния, необходимость в которых символизирует молекула, могли осуществляться координированным образом.

Для передачи информации между клетками в многоклеточных организмах сформировались нервная и эндокринная система. Ес­ли у относительно просто устроенных живых организмов имелась возможность непосредственной связи нервных волокон со всеми клетками, то у более сложных организмов это оказалось менее практичным. В результате нервная система как главный коорди­натор функций организма приобрела способность секретировать регуляторные молекулы (гормоны), переносимые с циркулирую­щей кровью. Очевидно, существовала целесообразность специали­зации эндокринных желез, способных продуцировать эти гормоны, и в ходе дальнейшей эволюции эти железы мигрировали из нерв­ной системы. В некоторых случаях они локализовались там, где гормоны могли специально поступать в высоких концентрациях к отдельным органам.

Гормоны синтезируются в эндокринных железах под центральнонервным, гормональным и другим (например, метаболическим) контролем. Полипептидные гормоны представляют собой продук­ты трансляции специфических мРНК. Эти продукты обычно под­вергаются процессингу путем протеолитического расщепления а иногда модифицируются другими способами, например гликози­лированием. Тиреоидные, стероидные гормоны и катехоламины об­разуются в результате серии химических реакций, катализируе­мых ферментами, которые обычно специфичны для определенной эндокринной железы. Затем эти гормоны циркулируют в плазме крови (часто в связанном с белками плазмы виде), достигая тка­ней-мишеней. В некоторых случаях в периферических тканях происходит дальнейшая модификация секретируемого железой продукта, которая приводит к окончательному образованию актив­ной формы гормона. В плазме и периферических тканях происхо­дит также распад гормонов.

Способность тканей-мишеней распознавать гормоны определя­ется присутствием в них рецепторных белков, которые специфи­чески связывают гормон. Как правило, это взаимодействие обус­ловливает изменение конформации рецептора, что «запускает» последующие этапы реакции на гормон. Отдельные типы клеток запрограммированы на определенные реакции, индуцируемые со­стоянием данного рецептора. Через данный класс рецепторов обычно могут действовать несколько гормонов, а иногда гормон может действовать через рецепторы нескольких классов (напри­мер, адреналин действует через a- и b-адренергические рецепто­ры). В связи с этим, вероятно, легче всего классифицировать действие гормонов путем описания эффектов, опосредуемых кон­кретными классами рецепторов (a- и b-адренергическими, инсу­линовыми, глюкокортикоидными и др.). Рецепторы для полипеп­тидных гормонов и катехоламинов локализуются на поверхности клеток (причем гормонорецепторные комплексы иногда могут по­ступать внутрь клетки—«интернализация»), и во многих случа­ях изменение их состояния может влиять на мембранные функ­ции (например, на активность фермента аденилатциклазы), пе­редавая информацию в клетку. Рецепторы тиреоидных и стероид­ных гормонов обнаруживаются внутри клеток, и связывание гор­монов с ними может изменять метаболизм, влияя на концентра­цию отдельных видов мРНК.

Поскольку гормоны влияют на любую систему органов и столь широко участвуют в регуляции метаболизма, любая их клас­сификация с позиций физиологических эффектов является чрез­мерным упрощением. Тем не менее иногда это делать полезно (например, тропные гормоны, стимулирующие продукцию других гормонов; гормоны, влияющие на углеводный обмен, и др.). Такая группировка позволяет обнаружить некоторые общности в меха­низмах действия гормонов и совокупностях вызываемых ими ре­акций. Это полезно и при рассмотрении организации эндокринной системы, проявляющейся координированными реакциями отдель­ных гормонов и групп их, продукция которых может находиться под жестким контролем. Она проявляется также другими меха­низмами, такими, как торможение гормональной продукции, пре­кращение реакции на гормон или снижение клеточной чувстви­тельности к гормонам. Наконец, действие других гормонов, сти­мулируемых первыми прямо или опосредованно через их аффекты, оказывает уравновешивающее действие, что позволяет более точно регулировать метаболизм.