Медицина и здоровье

Article Index
Нейроэндокринология и гипофиз: физиология нейроэндокринной системы
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ. ГИПОТАЛАМУС
ВНЕГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ АФФЕРЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ
ГИПОФИЗ
НЕЙРОХИМИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ
СИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ
НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ТИРОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОН (ТРГ)
ГИПОФИЗОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ С ВЫЯСНЕННОЙ СТРУКТУРОЙ
КОРТИКОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ФАКТОР (КРФ)
ГОРМОНЫ, НЕ ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПЕРВИЧНОГО ВЛИЯНИЯ НА ГИПОФИЗ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПЕПТИДНЫХ ГОРМОНОВ С НЕРВНОЙ СИСТЕМОЙ
ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЖЕЛЕЗ НА ФУНКЦИЮ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ НА ПОЛОВОЙ ДИМОРФИЗМ МОЗГА
ЭПИФИЗ
ЭНДОКРИННЫЕ РИТМЫ И НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ
All Pages

ФИЗИОЛОГИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

ОБЩИЕ ЗАМЕЧАНИЯ

В задачи нейроэндокринологии входит изучение: 1 — нервной ре­гуляции эндокринных функций; 2 — гормональных влияний на нервную систему; 3 — общих проблем взаимодействия между цен­тральной нервной системой и окружающей средой в плане его за­висимости от гормональной секреции и влияния на нее. В прошлом основное внимание уделялось нервной регуляции эндокринной сек­реции и поэтому значительная часть рассматриваемого в настоя­щей главе материала касается именно этого аспекта нейроэндокри­нологии, конкретнее — регуляции функций передней доли гипофи­за со стороны центральной нервной системы. Принято было счи­тать, что эта регуляция основана на других принципах и имеет другую анатомическую основу, нежели классические механизмы нервной регуляции функции задней доли гипофиза (см. главу 9). Однако результаты более поздних исследований сосудов гипотала­муса свидетельствуют о том, что эти различия в чем-то стираются, и указывают на возможные взаимосвязи между обеими системами. Результаты дальнейших исследований способствовали не только прояснению эффектов гормонов периферических желез на голов­ной мозг и выявлению гормональных рецепторов в центральной нервной системе, но и позволили обнаружить присутствие в пей гипофизарных и желудочно-кишечных пептидов. В результате встает вопрос об источнике их происхождения и возможных влия­ниях на функцию нервной системы.

ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ

Концепция Клода Бернара о постоянстве внутренней среды орга­низма является одной из аксиом физиологии. Однако выяснилось, что это постоянство достаточно относительно, т. е. встречаются как сдвиги в ответ на изменение окружающей среды, так и цир­кадные колебания. Тем не менее представление об относительном

Стр. 229-230, т. 1

ются ингибиторными. Обе системы петель обратной связи в основ­ном замкнуты, что обеспечивает саморегуляцию и исключает возможность «перехлеста» продукции любого гормона. Такие си­стемы реагируют и на экстероцептивные и интероцептивные стимулы, хотя, по-видимому, и не они определяют деятельность гипотетических «часов», регулирующих циркадную периодичность концентрации многих гипофизарных и рилизинг-гормонов. Эта пе­риодичность сохраняется в отсутствие периферических желез, проявляясь теми же временными параметрами, что и у здоровых лиц, но на более высоком гормональном уровне; последнее отража­ет отсутствие тормозного влияния периферических желез по меха­низму обратной связи.

При обсуждении функции как длинных, так и коротких петель обратной связи следует несколько коснуться концепции гематоэнцефалического барьера. Она основывается на наблюдениях, соглас­но которым многие физиологические вещества очень плохо или совсем не проникают в центральную нервную систему. Их проник­новение зависит от размеров молекул, связывания с белками плаз­мы, растворимости в жирах, присутствия специфических перенос­чиков и механизмов активного транспорта, а также рецепторов в центральной нервной системе. Общепринято, что за исключением областей, лишенных гематоэнцефалического барьера, т. е. area postrema, срединного возвышения, эпифиза и межколоночного бугор­ка, нервная система непроницаема для пептидов, но проницаема для стероидных и тиреоидных гормонов. Как адено-, так и нейрогипофиз располагаются вне гематоэнцефалического барьера. Во­прос о том, обходят ли гипофизарные пептидные гормоны гематоэнцефалический барьер путем ретроградного транспорта по ворот­ным венам гипофиза в срединное возвышение, а затем через танициты в спинномозговую жидкость, интенсивно изучается.

КОНЦЕПЦИЯ ГИПОФИЗОТРОПНОСТИ

Общепринято, что регуляция функций аденогипофиза со стороны центральной нервной системы опосредуется гипофизотропными гормонами или факторами. Хотя из-за быстроты, с которой они по­вышают уровень гипофизарных гормонов в плазме, гипоталамиче­ские факторы называют рилизинг-гормонами (высвобож­дающими), существуют данные, что они стимулируют и синтез гипофизарных гормонов. Электронно-микроскопические исследова­ния показали, что после введения рилизинг-гормонов в гипофизе увеличивается число секреторных гранул. При инкубации с тканью гипофиза in vitro рилизинг-гормоны вызывают увеличение содер­жания в гипофизе соответствующего гормона и повышают вклю­чение меченых предшественников гипофизарных гормонов. Нако­нец, введение рилизинг-гормонов животным с трансплантирован­ным гипофизом приводит к дифференцировке клеток этой ранее неактивной железы, равно как и к секреции ею гормонов.

Считают, что гипофизотропные гормоны являются продуктами специализированных нейросекреторных клеток, которые сконцентрированы в гипоталамусе, но могут быть найдены и вне его. Су­ществуют данные, однако, что функция этих внегипоталамических гипофизотропных гормонов, равно как и регуляция их выделения, отличается от таковых в гипоталамусе, хотя речь идет об одних и тех же гормонах.

Особая роль гипоталамуса подчеркивалась еще ранее в исследо­ваниях, в которых фрагменты ткани передней доли гипофиза трансплантировали в разные участки гипоталамуса гипофизэктомированных и кастрированных крыс. Функция гипофизарной тка­ни сохранялась только в тех случаях, если ее имплантировали не­посредственно в участок гипоталамуса, имеющий полулунную форму и локализованный под перивентрикулярными ядрами книзу и кзади по обе стороны инфрамамиллярной области. Гипофизотропное действие этого участка не зависело от капиллярной систе­мы срединного возвышения (см. далее). Эти данные свидетельство­вали о том, что в телах клеток «гипофизотроппой области» присут­ствует вещество, необходимое для поддержания функции передней доли гипофиза. Полная деафферентация гипоталамуса путем пере­резки всех его нервных связей не нарушает функцию надпочечни­ков и щитовидной железы, хотя у животных некоторых видов при этом утрачивается циклическое высвобождение ЛГ.

Результаты подобных экспериментов, равно как и данные ана­томических исследований, обнаруживших практическое отсутствие иннервации переднего гипофиза, четко свидетельствуют о том, что нервная регуляция функций гипофиза, в качестве своего последне­го звена имеет «гуморальные вещества», которые в норме должны были бы достигать гипофиза по системе его воротных сосудов. Воз­можная роль спинномозговой жидкости в переносе гипофизотроп­ных веществ в область срединного возвышения и, следовательно, в воротную систему гипофиза все еще остается недосказанной. Хотя впервые сформулированное Harris и Jacobson положение о роли системы воротных сосудов гипофиза-в нервной регуляции функций передней доли его полностью сохраняет свою силу, до сих пор еще не решены вопросы о значении различных отделов центральной нервной системы в синтезе, транспорте и высвобождении нейрорегуляторных факторов, контролирующих секрецию гормонов перед­ней доли гипофиза.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

ГИПОТАЛАМУС

Рис. 6—2. Фронтальный разрез мозга, на котором изображены основные группы гипоталамических ядер (Krieger D. Т., The hypothalamus and neroendocrinology. Hosp. Pract., 1971, [9] 87).

Передняя граница гипоталамуса обозначена ростральным краем перекреста зрительных нервов, задняя граница — сосцевидными телами, боковые — зрительным трактом и бороздами, образованны­ми височными долями, и верхняя (дорсальная) — прилежащим зрительным бугром. Термин «срединное возвышение» от­носится к специальной области гипоталамуса, расположенной под нижней частью III желудочка и макроскопически обозначаемой как серый бугор. Гипоталамус можно подразделить на медиальную, латеральные, переднюю и заднюю части. Передняя гипотала­мическая область сливается с преоптической областью и считается участвующей в регуляции температуры тела, циклической секре­ции гонадотропинов, а также определенных аспектов функции щи­товидной железы и секреции СТГ. Область латерального гипота­ламуса служит, по-видимому, основным пунктом связи между переднемозговым компонентом лимбической системы, с одной сторо­ны, и гипоталамусом и средним мозгом, с другой. Аксоны в преде­лах этой области, равно как в медиальном гипоталамусе, лишены миелиновой оболочки и чрезвычайно тонки. Хотя в латеральном гипоталамусе присутствуют ядерные образования (рис. 6—2), они менее отчетливы, чем в других областях, и состоят из клеток мень­ших размеров, чем классические нейросекреторные клетки пара-вентрикулярных и супраоптических ядер. Такие клеточные тела, особенно в дугообразном и вентромедиальных гипоталамических ядрах, по-видимому, дают начало нейронам, которые входят в тубероинфундибулярный тракт и охватывают нижнюю часть III желудочка, проникая в срединное возвышение гипоталамуса. Другие нервные образования, дающие начало волокнам, оканчи­вающимся в срединном возвышении, менее охарактеризованы, но, по-видимому, они начинаются в супрахиазматическом ядре преоп­тической области и дорсомедиальном ядре гипоталамуса.

Выяснилось, что этот гипофизотропный гормон локализуется не только в данной группе гипоталамических ядер. В качестве об­щего правила можно, по-видимому, сказать, что хотя каждый ги­пофизотропный фактор, изученный в этом отношении, имеет свое­образное распределение в центральной нервной системе, в каждом случае самая высокая его концентрация обнаруживается в средин­ном возвышении. Такое распределение изучалось в основном на крысах, и полученные данные представлены в табл. 6—1.

Таблица 6—1. Рилизинг-гормон ЛГ (ЛГРГ) тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ) и соматостатин в гипоталамусе крыс

Область	ЛГРГ, нг/мг белка	ТРГ, нг/мг белка	Соматостатин, нг/мг белка
Медиальное преоптическое ядро	<0,05	2,0 ±0,1	14,0 ±2,5
Перивентрикулярное ядро	<0,05	4,2±0,7	23,7 ±9,0
Супрахиазматическое ядро	следы (<0,1)	1,8±0,2	8,0 ±0,6
Супраоптическое ядро	следы (<0,1)	0,9 ±0,2	3,2 ±0,6
Переднее гипоталамиче­ское ядро	<0,05	0,8±0,2	8,6 ±1,5
Латеральное переднее ядро	<0,05	0,7 ±0,2	4,9±1,1
Паравентрикулярное ядро	<0,05	2,6 ±0,7	4,4±1,8
Дугообразное ядро	2,9 ±0,8	3,9 ±0,9	44,6±6,1
Вентромедиальное ядро:			14,6 ±2,1
латеральная часть	0,6 ±0,5	3,0 ±0,6
медиальная часть	следы (<0,1)	9,0 ±3,3
Дорсомедиальное ядро	<0,05	4,0 ±0,8	5,4 ±2,1
Перифорникальное ядро	<0,05	2,0 ±0,7	3,8±0,7
Латеральная задняя об­ласть	<0,05	1,2 ±0,5	3,5 ±0,7
Заднее гипоталамиче­ское ядро	следы (<0,1)	1,8 ±0,2	3,8 ±0,8
Дорсальное премамиллярное ядро	<0,05	1,5 ±0,2	4,3 ±0,7
Вентральное премамиллярное ядро	<0,05	1,3±0,3	17,3:1:4,4
Срединное возвышение	22,4 ±2,2	38,4 ±8,3	309,1 ±60,8

Примечание. Данные Brownstein M. S. и соавт. — Frontiers in Neuroendocrinology. — Vol. 4, p. 1. — New York: Raven Press, 1976. Приведено с разрешения авторов.

ВНЕГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ АФФЕРЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ

Гипоталамус структурно и функционально связан со средним моз­гом, лимбической системой и ринэнцефалическими ядрами перед­него мозга. Наиболее изучены связи с лимбической системой. К ней относятся энторинальная кора, обонятельная луковица, пириформная кора, а также гиппокамп, перегородка миндалины и области цингулярной коры. На рис. 6—3 показаны некоторые вза­имосвязи между этими областями и подчеркивается значение свя­зей между ядрами гиппокампа и миндалины, дугообразным ядром, а также дорсомедиальным и вентромедиальным ядрами. О роли последнего ядра в регуляции функции гипофиза уже упоминалось, Кроме того, в гипоталамус проецируются также прямые связи в восходящие афферентные системы из сетчатого образования и ядерных групп среднего мозга, которые содержат клетки, относя­щиеся к моноаминергической системе. Имеется также восходящая система из периакведуктального серого вещества среднего мозга в перивентрикулярное серое вещество III желудочка. После выяв­ления эндорфинов в последней системе ее значение стало более ясным.

Рис. 6—3. Схематическое изображение некоторых основных связей лимби­ческой системы, показывающее главные афферентные волокна, идущие из новой коры и обонятельных луковиц, и главные пути, идущие из гиппо­кампа и миндалины в гипоталамус.

МД — миндалина; АРК — аркуатное ядро; БЛ — базолатеральное ядро: KM — кортикомедиальное ядро; ДМЯГ — дорсомедиальное ядро гипоталамуса: ЭНРО — инторинальная область: ГП — гиппокамп; ЛПО — латеральная преоптическая об­ласть: МКГТ — медиальный кортикогипоталамический тракт; МПО — медиальная преоптическая область: НК — новая кора; ОЛ — обонятельная луковица: ПК — пирифофмная кора; ТП — терминальная полоска: ВМ — вентромедиальное ядро; ВАП — вентральный амигдалофугальный путь (Raisman G., Field P. M., Anatomical consideration relevant to the interpretation of neuroendocrine experiments. In: Mar­tini L., Ganong "W. F. Ceds.1, Frontiers in Neuroendocrinology, New York, Oxford Uni­versity Press, 1971, pp. 3—44).

СРЕДИННОЕ ВОЗВЫШЕНИЕ — ВОРОТНАЯ СИСТЕМА

Анатомические границы срединного возвышения были уже описа­ны. Гистологически же оно представляет собой зону контактов, содержащую окончания гипофизотропыых нейронов и капилляры воротной системы гипофиза. Структура срединного возвышения схематически представлена на рис. 6—4. Уже упоминалось о том, что гематоэнцефалический барьер в этой области недостаточно раз­вит. Венозные капилляры воротной системы имеют отверстия, что создает возможность для перехода соединений с высокой молеку­лярной массой из крови в периваскулярные пространства средин­ного возвышения. В настоящее время общепринято, что основная масса крови, поступающей в дистальную часть переднего гипофи­за, вначале контактирует с нервной тканью. Ветви гипофизарных артерий образуют вначале капиллярное сплетение, расположенное в срединном возвышении, ножке гипофиза и задней его доле. Эти сосуды формируют первичное сплетение, которое затем перестраи­вается, образуя воротные вены. Существуют группы длинных и коротких воротных сосудов и предполагают (хотя это не доказа­но), что каждый сосуд снабжает кровью отдельную зону дисталь­ной части гипофиза. Длинные и короткие сосуды воротной систе­мы, распадаясь на ветви, образуют вторичное капиллярное сплете­ние уже в самом веществе гипофиза. Позднее было высказано пред­положение о ретроградном кровотоке в воротной системе гипофиза. Page, Munger и Bergland [1] обнаружили в ножке гипофиза кроли­ка: 1 — сосуды, соединяющие заднюю долю гипофиза с гипотала­мусом; 2 — связь этих сосудов с длинными сосудами воротной системы; 3 — общее капиллярное ложе заднего и переднего гипо­физа; 4 — поступление крови из задней доли гипофиза к желудоч­ковой поверхности срединного возвышения. Эти данные представ­ляют интерес, если учесть сообщения о значительном повышении концентраций иммунореактивных ЛГ, ТТГ, пролактина, АКТГ, и-МСГ и вазопрессина в плазме воротных сосудов гипофиза у нар­котизированных крыс-самцов, а также о разном влиянии передней и задней лобэктомии гипофиза на концентрацию указанных гормо­нов в крови воротной системы [2]. Общий кровоток в ножке средин­ного возвышения крысы составляет приблизительно 10 мкл/мин на 1 мг ткани, т. е. относится к наиболее высоким среди всех тканей. Срединное возвышение включает также свой внутренний палисадный слой волокон супраоптикогипофизарного тракта и обладает высоким содержанием катехоламинов. Ультраструктурные иссле­дования обнаруживают мелкие и крупные гранулы, содержащие катехоламины, другие гранулы, содержащие рилизинг-факторы, а также нейроны, содержащие нейрофизин, причем все они оканчи­ваются очень близко от капиллярных петель первичного воротного сплетения. Все эти гранулы найдены в наружном палисадном слое срединного возвышения. Имеется и внутренняя эпендимальная зона, состоящая из клеток, называемых таницитами и выстилаю­щих III желудочек. Эти клетки обладают реснитчатыми апикаль­ными выростами, которые тянутся в просвет III желудочка, а так­же удлиненными базальными отростками, которые достигают пер­вичной воротной системы капилляров. Хотя показано, что эти клетки транспортируют материал из спинномозговой жидкости (СМЖ) в срединное возвышение, равно как и из срединного воз­вышения в СМЖ, функциональное значение таких путей остается неясным.

Рис. 6—4. Схематическое изображение структурной организации и клеточ­ного состава срединного возвышения. Снаружи оно представляется частью серого бугра, контактирующей с туберальной частью (ТЧ) передней доли гипофиза и получающей кровь из воротной системы сосудов (ВСС) гипофи­за; изнутри оно ограничено стенками (С) и дном (Д) желудочковой ямки (ЖЯ). Ткань между этими двумя границами и образует срединное возвы­шение. Барьер между кровью воротной системы и тканью срединного воз­вышения отсутствует. В срединном возвышении обычно различают внут­реннюю эпендимальную (ВЭ), внутреннюю зоны (ВЗ), среднюю фиброзную (СФ), наружную палисадную (НП) и наружную зоны (НЗ). Главной аффе­рентной системой является тубероинфундибулярный тракт (ТИТ); его окон­чания упираются в периваскулярное пространство (ПВП) палисадной зоны (1), могут образовывать аксоаксональные контакты (2), создают «синаптовидные») контакты с эпендимальными клетками (з), а также проникают в III желудочек (4 и 5). Эпендима (Э) выстилает дно III желудочка и, кроме того, имеет отростки, идущие поперек срединного возвышения и оканчи­вающиеся в ПВП воротных сосудов. СФ слой содержит аксоны супраоптикогипофизарного тракта (СОГТ), окончания которого расположены в нерв­ной доле гипофиза; некоторые физиологические (но не морфологические) данные свидетельствуют о возможности существования коллатералей (К), оканчивающихся в палисадной зоне.

ЭСЖ — эпендима стенки желудочка; ШЖ — третий желудочек; ЭК — эпендима крыши донной части желудочка: БМ — базальная мембрана (Knigge К. М., Silver-man A. J., Anatomy of the endocrine hypothalamus. In: Handbook of Physiology. — Washington DC, American Physiological Society, 1974, sac. &, vol. 4, pp. 1—32).

ГИПОФИЗ

Анатомия гипофиза более подробно рассматривается в главе 7. У животных гипофиз представляет собой сложную структуру, ле­жащую в полости (турецкое седло), переднюю, заднюю и нижнюю стенку которой формирует кость, верхнюю — диафрагма седла (вы­рост твердой мозговой оболочки), через которую проходит ножка гипофиза и сопутствующие кровеносные сосуды, достигающие главной части железы, а боковые стенки с обеих сторон образуют кавернозные синусы. У взрослого человека гипофиз состоит только из двух долей—передней и задней. В гипофизе большинства дру­гих позвоночных различают и промежуточную часть, которая у че­ловека присутствует только во внутриутробной жизни. Передняя доля состоит из дистальной и туберальной части; слой клеток передней доли гипофиза занимает и наружную зону срединного возвышения.

У животных разных видов различные типы клеток дистальной части гипофиза имеют свои особенности. Это можно связать с функциональными различиями кровоснабжения соответствующих участков гипофиза и гипоталамической регуляции их активности.

У обезьян, например, разрыв длинных воротных сосудов приводит к массивному некрозу центрального и вентрального участка дис­тальной части. Сохраняется лишь немного клеток, продуцирующих СТГ, а большинство остающихся клеток является пролактинпродуцирующим. Аналогичные изменения встречаются и у человека. У других животных, таких, как крыса, после остановки кровотока в длинных воротных сосудах сохраняется большая часть дисталь­ного отдела. Хотя в последнее время и возник ряд вопросов, но, по-видимому, каждый из главных гормонов дистальной части сек­ретируется клетками определенного типа. Выделяют соматотропные, лактотропные, тиротропные и гонадотропные клетки. Не до конца ясно, существуют ли отдельно ФСГ- и ЛГ-продуцирующие клетки. Кортикотропин и липотропин присутствуют, по-видимому, в одних и тех же клетках. Кроме перечисленных секреторных кле­ток, дистальная часть содержит звездчатые клетки с длинными цитоплазматическими отростками, которые контактируют с такими же отростками других звездчатых клеток. Поскольку эти клетки практически не содержат секреторных гранул, предполагается, что они играют трофическую роль.

НЕЙРОХИМИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ

НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГИПОФИЗОТРОПНЫХ НЕЙРОСЕКРЕТОРНЫХ КЛЕТОК

Уже упоминалось, что в центральной нервной системе не существу­ет анатомически и гистологически отграниченных областей, кото­рые могли бы считаться регулирующими выделение данного гипофизотропного гормона. Скорее в отношении каждого гормона существует нейротрансмиттерное «кодирование» нейросекретор­ных клеток, определяющее выделение их специфических продук­тов: гипофизотропных гормонов. Это означает, что к выделению определенного гипофизотропного гормона могут приводить посыл­ки из разных клеток относительно широкой анатомической обла­сти, если только они реализуются с помощью одного вида нейро­трансмиттеров. Кроме того, поскольку нервная система опосредует секрецию гипофизарных гормонов в разных условиях (периодиче­ская, базальная и стрессорная секреция), то вполне может быть, что в каждом из этих случаев регуляция секреции данного гипо­физарного гормона осуществляется с помощью разных нейро­трансмиттеров. В связи с этим нейросекреторная клетка должна была бы обладать рецепторами к разным нейротрансмиттерам, каждый из которых высвобождается определенными волокнами, активирующимися под действием определенных стимулов. В отно­шении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы показа­но, что данный нейротрансмиттер может активировать секрецию АКТГ лишь при имплантации в определенную область гипотала­муса или лимбической системы и что данная гипоталамическая область может стимулироваться (в плане секреции АКТГ) лишь определенным нейротрансмиттером. Нейротрансмиттеры могут оказывать на функцию нейросекреторной клетки либо возбуждаю­щее, либо тормозное влияние. Окончательная реакция данной ней­росекреторной клетки, проявляющаяся началом или прекращением секреции, отражает, таким образом, эффекты местной концентра­ции возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров, модифици­рованные местной концентрацией различных ионов, рН, а также гормонов периферической железы и гипофиза.

Рис. 6—5. Предполагае­мая модель регуляции выделения кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ) из гипоталамуса. На модели можно ви­деть: КРФ-нейрон с окончанием на капилля­ре воротной системы; 5-ОТ- (окситриптамин) -волокно, стимулирую­щее выделение КРФ за счет активации холинер­гического интернейрона (AX — ацетилхолин); ко­нечный общий холинер­гический путь выделе­ния КРФ; показаны два холинергических нейро­на, одни из которых — вставочный нейрон, расположенный между 5-ОТ-волокном и КРФ-клеткой (регуляция циркадного ритма?), а второй не имеет 5-ОТ-синапса и может контролировать стрессорное выделение КРФ; норадренергическое волокно (НА), которое тормозит секрецию КРФ; ГАМК-тормозные нейроны, влия­ние которых могло бы осуществляться пре- либо постсинаптически (Jones M. Т., Hillhouse E. W., Burden J., Neurotransmitter regulation of corticotropin-releasing factor in vitro Ann. NJ Acad. Press, 1977, 297, 536).

Пытаясь представить себе нейротрансмиттерный контроль вы­деления гипофизотропных гормонов (рис. 6—5), следует учиты­вать, что: 1 — такие трансмиттеры могут действовать либо пост­синаптически, либо за счет аксоаксональных контактов; 2 — нейротрансмиттерная регуляция выделения гипофизотропных гормо­нов может осуществляться через мультисинаптические пути (см. раздел «Внегипоталамические афферентные системы»), так что данный нейротрансмиттер может действовать в синапсе, располо­женном проксимальнее того, который функционирует на последнем этапе регуляции нейросекреторной клетки; 3 — как уже отмеча­лось, эффект данного трансмиттера может зависеть от концентра­ции других нейротрансмиттеров, своей собственной концентрации (разный эффект низкой и высокой концентрации), временной точ­ки циркадного ритма и гормонального и физиологического состоя­ния особи. Определение локализации нейротрансмиттеров в отдель­ных областях ЦНС трудоемкая задача, требующая методов, кото­рые разработаны пока еще не для всех предполагаемых нейротрансмиттеров. Для того чтобы понять роль данного нейротрансмиттера в регуляции гормональной функции, необходимо также сопоставлять изменения в содержании этого нейротранс­миттера с изменениями в его кругообороте и секреции гормона. В гипоталамусе, и конкретно в срединном возвышении, найдены практически все предполагаемые нейротрансмиттеры: катехолами­ны, индоламины, ацетилхолин, гистамин и g-аминомасляная кис­лота (ГАМК), причем здесь же обнаружены и ферменты, прини­мающие участие в их синтезе и метаболизме.

С помощью гистохимических и химических методик удалось весьма подробно выяснить распределение сетей моноаминергических нейронов в ЦНС крысы. Сходное распределение имеется, по-видимому, и у человека. Прямых способов определения ацетилхо­лина не существует, представления о его распределении основаны на результатах применения гистологических методик и биохими­ческого определения холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы. Имеются также некоторые авторадиографические доказа­тельства присутствия сетей ГАМК-содержащих нейронов. Их лока­лизация в ЦНС изучена недостаточно.

До настоящего времени нет полного единогласия в отношении специфических эффектов данного нейротрансмиттера на выделе­ние конкретного гипофизотропного гормона. Существующие дан­ные суммированы в табл. 6—2, в которой указаны также противоречия, часть из которых можно было бы объяснить видовыми различиями.

Таблица 6—2. Нейротрансмиттерная регуляция секреции гормонов гипофиза

	ГР	Пролактин	Гонадотропин	ттг	АКТГ
Норадреналин	­	—		?­	­+¯
Дофамин	­	¯	¯ или ­	¯ или ­	?¯
Серотонин	­	­	?¯	?­	­+¯
ГАМК		­	?­		?¯
Гистамин			?­
Ацетилхолин	?­	­ ИЛИ ¯			­

Примечание. Стрелки, направленные вверх, означают повышение, вниз — снижение секреции: знак минус — отсутствие эффекта, подчеркнутая стрелка —» преимущественный эффект.

Все изложенное исходит из того, что влияние нейротрансмит­теров на секрецию гипофизарных гормонов опосредуется их дейст­вием на выделение гипофизотропных гормонов. Однако значитель­ные количества дофамина и серотонина присутствуют в переднем гипофизе. Прямое действие дофамина на секрецию гипофизарных гормонов показано, в частности, в отношении пролактина; не ис­ключено, что другие биогенные амины могут непосредственно влиять на секрецию и других гормонов гипофиза.

Рис. 6—6. Нейротрансмиттеры в головном мозге млекопитающих; ферменты и главные метаболиты их обмена.

Звездочкой обозначены ферменты, лимитирующие скорость реакции: Ац — ацетат, ацетил или уксусная кислота; ХЛ — холин; 5-ОИУК — 5-оксииндолуксусная кислота- ОМФУК — 4-окси-З-метоксифенилуксусная кислота; ДОФЭ — 3,4-диоксифенилэтанол; ОМФЭ — 4-окси-З-метоксифенилэтанол: ОММК — 4-окси-3-метокси-D-миндальная кислота; ДОФГ — 3,4-диоксифенилгликоль; ОМФГ — 4-окси-3-метоксифенилгликоль.

СИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ

В отношении синтеза и метаболизма различных нейротрансмитте­ров известно довольно много. Получены данные о нейрональном захвате специфических аминокислотных предшественников нейро­трансмиттеров, о ферментативном синтезе, о накоплении в специальных гранулах, которые защищают нейротрансмиттеры от раз­рушения, о выделении таких гранул под действием стимулов, вызывающих деполяризацию нейрона, о взаимодействии выделив­шегося нейротрансмиттера с рецепторами на постсинаптическом нейроне (например, рецепторы на нейросекреторной клетке, содер­жащей гипофизотропный гормон) и о метаболизме свободного ней­ротрансмиттера, не взаимодействующего с рецептором, либо путем повторного поглощения в пресинаптическое нервное окончание, либо путем внеклеточного превращения в биологически неактив­ные продукты. На рис. 6—6 представлены главные нейротрансмит­теры в ЦНС и ферменты их синтеза и распада. На рис. 6—7 изо­бражен этот процесс применительно к моноаминергической клетке и влияние на него различных нейрофармакологических средств.

Рис. 6—7. Влияние фармакологических средств на функцию моноаминергических нейротрансмиттеров.

На схеме и в сопровождающей ее таблице показаны место и механизм действия фармакологических средств различных групп, в том числе многие применяемые в клинике. В зависимости от способа действия конкретного вещества результатом явится повышение или снижение секреции рилизинг- или ингибиторных факторов гипоталамической клеткой (Frohman L., Neurotransmitters as regulators of endocrine function. Hosp. Prac., 1975, 10, 4, 54 в модификации). 5-ОТ — 5-окситриптамин; ДА — дофамин.

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Существует большое число точек, в которых фармакологические средства могут влиять на нейротрансмиттерную функцию и, следо­вательно, на выделение гипофизотропных гормонов. Некоторые средства находят терапевтическое применение при неэндокринных заболеваниях, поэтому важно знать их побочное эндокринное дей­ствие; другие препараты применяются в эксперименте для выясне­ния различных сторон нейротрансмиттерной регуляции. Некоторые из эффектов фармакологических средств на секрецию гормонов суммированы в табл. 6—3.

Таблица 6—3. Влияние фармакологических средств на секрецию гормонов передней доли гипофиза

Примечание. Стрелка, направленная вверх, означает повышение секреции. вниз — снижение, 0 — отсутствие эффекта.

Сравнение приведенных данных с данными табл. 6—2 должно указывать на механизмы действия в отношении функции передней доли гипофиза; так, вещество, значительно повышающее концен­трацию серотонина, должно было бы активировать секрецию гор­мона роста и пролактина. Поскольку некоторые средства влияют на несколько трансмиттеров сразу, их гормональный эффект дол­жен был бы явиться результирующей этих влияний.

На примере каждого из этих веществ можно продемонстриро­вать трудности, встречающиеся при характеристике эффектов гипофизотропных гормонов. В отношении ТРГ выяснилось, что он влияет на секрецию не только одного гипофизарного гормона; его введение вызывает секрецию как ТТГ, так и пролактина. В связи с этим возник вопрос, идентичен ли ТРГ пролактин-рилизинг гор­мону (ПРФ), или все же существует особый фактор, регулирую­щий секрецию пролактина (см. далее). Следует отметить, что тер­мины «фактор» и «гормон» в данном случае взаимозаменяемы, хотя факторами обычно называют вещества с еще не выясненной химической структурой.

Кроме того, ТРГ не только стимулирует секрецию ТТГ, но и вызывает поведенческие реакции, которые можно наблюдать и у гипофизэктомированных животных. С появлением новых методик иммунохимической идентификации гипофизотропных гормонов вещество с иммунореактивностью, подобной ТРГ, было обнаруже­но во многих отделах ЦНС (см. далее), что позволило заменить прежний термин «гипоталамические гормоны» на «гипофизотропные гормоны».

Аналогичные данные имеются и в отношении ГнРГ. Этот гор­мон (см. далее) высвобождает как ЛГ, так и ФСГ и поэтому до сих пор не ясно, существуют ли отдельные рилизинг-гормоны для каж­дого из этих гормонов. Подобно ТРГ, присутствие ГнРГ было об­наружено и вне гипоталамуса; ГнРГ также обладает поведенчес­кими эффектами, сохраняющимися в отсутствие гипофиза.

Соматостатин был первым идентифицированным гипофизотропным фактором, угнетающим высвобождение гипофизарного гор­мона. Его концентрация в экстрактах гипоталамуса обычно доста­точно велика, чтобы замаскировать возможное присутствие рилизинг-фактора гормона роста. Обнаружение соматостатина в пери­ферической нервной системе, поджелудочной железе и в клетках желудочно-кишечного тракта еще больше запутывает проблему гипофизотропных факторов. Показано, кроме того, что соматостатин ингибирует секрецию не только гормона роста, но инсулина, глюкагона и гастрина.

ТИРОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОН (ТРГ)

Представляющий собой трипептид ТРГ был первым из идентифи­цированных гормонов. Его распределение, по данным радиоимму­нологического анализа, представлено в табл. 6—1. Хотя количест­ва его, находимые вне гипоталамуса и невелики, но они становят­ся значительными, если учесть, что масса гипоталамуса у крысы составляет лишь 1/100 от общей массы мозга. В связи с этим на долю внегипоталамического ТРГ приходится почти 80 % от общего его содержания в головном мозге.

ТРГ синтезирован искусственно и широко применяется в экс­периментальных и клинических целях. Синтезирован также ряд его аналогов для того, чтобы выяснить связь между структурой и активностью, а также получить антагонисты ТРГ или производ­ные с большей продолжительностью действия.

Период полужизни ТРГ в крови человека составляет приблизи­тельно 4 мин. Он быстро инактивируется в плазме термолабильны­ми ферментами и поэтому при определении концентрации ТРГ в крови важно инактивировать эти ферменты.

В периферической крови крысы концентрация ТРГ составляет примерно 40 пг/мл, но в плазме крови воротной системы гипофиза она выше [3]. У крыс, подвергнутых охлаждению или получавших тироксин или пропилтиоурацил, не было обнаружено изменений концентрации ТРГ в плазме, хотя все эти воздействия изменяют содержание в плазме ТТГ [4]. Подобно этому, не изменялось содер­жание ТРГ и в мозге или гипоталамусе крыс в условиях тиреоидэктомии пли введения Т4, a-метил-р-тирозина или р-хлорфенилаланина. Существуют сообщения о присутствии ТРГ в моче, чего следовало ожидать, поскольку примерно 15% введенного ТРГ бы­стро попадает в мочу в неизмененном виде. Однако методические трудности радиоиммунологического определения ТРГ поднимают вопрос о том, действительно ли обнаруживаемое в моче вещество является ТРГ. Недавно проведенные исследования с помощью аффинной колоночной хроматографии на сефарозе с анти-ТРГ IgG показали, что практически вся иммунореактивность, ранее опреде­ляемая в моче, обусловлена не ТРГ. Цифры, полученные с помо­щью этого метода, были гораздо ниже получаемых в других лабо­раториях путем прямого радиоиммунологического анализа, мочи, хотя процент обнаружения добавленного к моче ТРГ составлял только 35. Эти результаты свидетельствуют о том, что эндогенная иммунореактивность ТРГ, определяемая в моче человека, может быть обусловлена присутствием не самого ТРГ, а веществ, дающих перекрестную реакцию с антителами к этому гормону.

ГИПОФИЗОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ С ВЫЯСНЕННОЙ СТРУКТУРОЙ

За последнее десятилетие были выделены и подробно охарактери­зованы три фактора: тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ), гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и гормон, ингибирующий высво­бождение гормона роста (соматостатин). Они имеют следующую структуру Деафферентация гипоталамуса снижает концентрацию ТРГ только в нем самом, но не в других отделах мозга; это свидетельст­вует о том, что внегипоталамический ТРГ образуется не в резуль­тате деятельности нейросекреторных клеток гипоталамуса. Причи­на снижения уровня ТРГ в гипоталамусе после такой деафферентации остается неясной. Считают, что это снижение обусловлено либо прекращением стимулирующих нервных влияний на гипота­ламические ТРГ-продуцирующие клетки, либо перерезкой аксо­нов, приносящих ТРГ из областей, расположенных вне гипотала­муса, либо, наконец, возможным нарушением циркуляции спинно­мозговой жидкости, что также препятствует транспорту ТРГ из внегипоталамических областей в гипоталамус. Несмотря на сниже­ние содержания ТРГ в деафферентированном гипоталамусе, у животных сохраняются нормальные реакции ТТГ на введение пропилтиоурацила и трийодтиронина или холодовое воздействие.

Реакции, сохраняющиеся у животных, перенесших деафферентацию гипоталамуса, снижаются при электролитическом разруше­нии срединного возвышения. По-видимому, в области дугообразно­го ядра и срединного возвышения существует запас ТРГ, который в условиях интактности функций клеток гипофиза может обеспе­чивать сохранение обратной связи и реактивность гипофиза.

Полагают, что механизм действия ТРГ на гипофиз заключает­ся в активации системы аденилатциклаза—цАМФ. Этот эффект блокируется тиреоидными гормонами путем синтеза ингибиторного белка, препятствующего проявлению действия ТРГ. Кортикосте­роиды, которые, вероятно, снижают секрецию ТРГ, также блоки­руют еще и его стимулирующее действие на секрецию ТТГ. Что касается пролактина, то кортикостероиды не уменьшают его реак­ции на ТРГ, а тироксин снижает эту реакцию только частично.

Соматостатин также блокирует реакцию ТТГ, но не пролакти­на, на ТРГ. Сходство эффектов тироксина, кортизона и соматостатина означает, что либо два типа клеток (т. е. тиротрофы и лактотрофы) обладают неодинаковыми рецепторами к ТРГ, либо эти эффекты осуществляются не на рецепторном уровне.

Введение L-дофа блокирует реакцию на ТРГ как ТТГ, так и пролактина. У больных с реальными или предполагаемыми опухо­лями гипофиза, т. е. при акромегалии или болезни Кушинга (но не у здоровых лиц), ТРГ влияет на секрецию соответственно гормона роста и АКТГ. ТРГ подавляет повышение уровня гормона роста в плазме в ночное время, а у животных внутрижелудочковое вве­дение ТРГ тормозит повышение уровня гормона роста в плазме, вызываемое фармакологическими средствами. Считается, что в ус­ловиях интактности моноаминергических путей ТРГ влияет на них, угнетая стимулирующее действие нейротрансмиттеров на секре­цию СТГ. При нарушении же функции этих путей (что, вероятно, наблюдается при акромегалии) ТРГ может непосредственно вли­ять на гипофиз, повышая секрецию СТГ. Точно так же, ТРГ может стимулировать секрецию АКТГ только при нарушении це­лостности (анатомической или функциональной) связей в ЦНС.

Что касается упомянутых поведенческих эффектов ТРГ, то определение его в мозге примитивных позвоночных, у которых от­сутствует гипофиз или щитовидная железа, соответствует возмож­ности прямого влияния ТРГ на функцию ЦНС. Первые данные о «смягчении» депрессивных состояний при введении ТРГ не были подтверждены. Однако ТРГ укорачивает продолжительность пентабарбиталового наркоза, потенцирует поведенческие эффекты до­фамина и серотонина и увеличивает LD₅₀ пентабарбитала, снижая при этом LD₅₀ стрихнина. Эти данные согласуются с представлени­ями о возбуждающем действии ТРГ на ЦНС. Недавно полученные данные электрофизиологических исследований свидетельствуют о возможном участии ТРГ в торможении вспышек активности определенной популяции гипоталамических клеток.

Поведенческие эффекты ТРГ могут определяться не только его действием на нервные клетки (о чем свидетельствуют исследова­ния с микроионофорезом), но и изменением кругооборота транс­миттеров (например, норадреналина) в головном мозге. Ускорение кругооборота норадреналина в коре головного мозга наблюдалось у крыс, получавших ТРГ внутрибрюшинно [7].

ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОН (ГнРГ)

С помощью иммунологических методов декапептид ГнРГ был об­наружен почти исключительно в срединном возвышении и сосуди­стом органе и в меньшей концентрации в дугообразном и вентро­медиальном ядрах. С помощью иммуноцитохимических методов исследования удается выявить системы нервных волокон, содержа­щих ГнРГ. Их можно проследить до ретрохиазматической области, дугообразного ядра и сосудистого органа терминальной пластинки. Другие пути, ведущие, вероятно, в миндалину, узел уздечки и сет­чатое образование среднего мозга, могли бы принимать участие в поведенческих эффектах ГнРГ. В отношении влияния деафферентации на содержание ГнРГ в гипоталамусе и вне его существуют разногласия в том плане, что разные исследователи наблюдали либо снижение, либо отсутствие его в гипоталамусе без изменения уровня ГнРГ вне этого образования; эти разногласия связаны, вероятно, с разными размерами остающегося после операции гипо­таламического островка. Как и в отношении ТРГ, получены много­численные аналоги ГнРГ, часть которых обладает большей эффек­тивностью, а другие являются его антагонистами и могут иметь значение в качестве средства контроля за рождаемостью. Как уже упоминалось, существует некоторая неопределенность относитель­но существования второго ФСГ-рилизинг фактора, отличающегося от ГнРГ. По-видимому, большинство имеющихся данных о разном влиянии ГнРГ на секрецию ФСГ и ЛГ не противоречат представ­лению о едином рилизинг-гормоне и может объясняться различи­ем его доз, временных параметров реакции и взаимодействия со стероидными гормонами на уровне гипофиза. Считается, что влия­ние ГнРГ на секрецию Л Г гипофизом опосредовано системой аденилатциклаза—цАМФ. В отношении возможности обнаружение ГнРГ в плазме или моче существуют значительные разногласия.

Зависимость реакции гонадотропинов на ГнРГ от половых сте­роидов варьирует, что отчасти связано с используемыми дозами, а также видом животных. У человека короткий курс лечения эстра­диолом снижает реакцию гонадотропинов на ГнРГ. В отличие от этого длительное введение эстрадиола усиливает эту реакцию. Кратковременное применение прогестерона также уменьшает при­рост секреции гонадотропинов в ответ на введение ГнРГ. Все эти данные получены при обследовании женщин. Введение эстрогенов мужчинам заметно снижает реакцию гонадотропинов на ГнРГ, тогда как большие дозы тестостерона обладают лишь легким су­прессивным эффектом. Реактивность гипофиза по отношению к ГнРГ у животных увеличивается под действием малых доз эстро­генов у самок, но не у самцов, тогда как у последних тестостерон угнетает соответствующую реакцию. Кортикостероиды сни­жают реакцию ЛГ на ГнРГ. Существуют данные о том, что ГнРГ также повышает секрецию СТГ у некоторых больных акромега­лией.

Уже упоминалось о поведенческих эффектах ГнРГ. Они заклю­чаются в индукции характерного для эструса поведения у лишен­ных эстрогенов овари- и гипофизэктомированных животных. Дан­ные электрофизиологических исследований свидетельствуют о том, что колебания активности гипоталамических нейронов коррелиру­ют с изменениями секреции гонадотропинов и что введение ГнРГ с помощью микроэлектрофореза, по-видимому, существенно меняет электрическую активность тубероинфундибулярных, но не преоптических нейронов [9].

СОМАТОСТАТИН

Соматостатин представляет собой тетрадекапептид и, подобно дру­гим гипофизотроппым гормонам, имеет крайне короткий период полужизни в плазме. Соматостатиноподобная иммунореактивность обнаружена в плазме [10], спинномозговой жидкости [11] и моче [12], хотя ее идентичность соматостатину и не бесспорна. Сомато­статин оказывает сильное влияние не только на секрецию СТГ (у человека он блокирует выделение СТГ в ответ на все исследован­ные стимулы, т. е. гипогликемию, сон, введение L-дофа и аргини­на), но и блокирует секрецию ТТГ, инсулина, глюкагона, секре­тина, гастрина и ренина. Это обусловило поиски производных соматостатина, которые могли бы специфически влиять только на тот или иной гормон с тем, чтобы можно было получить специфи­ческие терапевтические эффекты либо при диабете, либо при акро­мегалии и при этом не была изменена секреция других гормонов. Механизм угнетающего действия соматостатина на секрецию гипофизарного СТГ неизвестен, хотя этот эффект может опосре­доваться снижением продукции цАМФ. Известно, однако, что все влияния соматостатина на секрецию гормонов сопровождаются изменением потоков кальция, в результате чего поглощение каль­ция клетками тормозится; ингибиторное действие соматостатина удается предотвратить добавлением кальция [13].

Наибольшее количество соматостатина содержится в срединном возвышении (см. табл. 6—1), но значительные концентрации при­сутствуют и в других областях гипоталамуса, равно как и в таламусе, коре мозга, преоптической области, среднем и спинном мозге. Полная деафферентация медиобазального гипоталамуса приводит к ускорению роста и повышению уровня СТГ в плазме, но кон­центрация соматостатина в деафферентированной области не реги­стрировалась. Не ясно, осуществляется ли предполагаемая нейро-трансмиттерыая регуляция секреции СТГ путем изменения кон­центрации соматостатина или пока еще гипотетического рилизинг-фактора СТГ (см. далее). Кроме того, введение СТГ тормозит его собственную секрецию. Этот эффект мог бы опосредоваться изме­нением концентрации соматостатина или рилизинг-фактора СТГ, влияющих на гипофиз, но мог бы определяться и теми изменения­ми концентрации соматостатина, которые действуют на нервные факторы, регулирующие секрецию СТГ. Относительно парагипофизарного влияния соматостатина на мозг существует мало дан­ных. Подобно ТРГ и ГнРГ, соматостатин при непосредственной аппликации на определенную популяцию одиночных нейронов как в гипоталамусе, так и в других областях (такие, как кора мозга и мозжечка и спинной мозг) может приводить к значительному снижению частоты нейрональных разрядов (14].

ГИПОФИЗОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ С НЕВЫЯСНЕННОЙ СТРУКТУРОЙ

КОРТИКОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ФАКТОР (КРФ)

Хотя КРФ-подобная активность была первой из обнаруженных в экстрактах гипоталамуса, ее химическая природа до сих пор не установлена. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что хотя КРФ-подобной активностью может обладать и ва­зопрессин, он не идентичен веществу, присутствующему в экс­трактах, полученных из гипоталамуса. Считается, что вазопрессин может потенцировать гипоталамическую КРФ активность. Крысы линии Брэтлборо, у которых вазопрессин отсутствует, сохраняют способность реагировать на стресс, хотя в их гипоталамусе содер­жится меньше КРФ, чем у животных контрольной группы.

Отмечалось, что КРФ из гипоталамуса свиньи имеет один пик с молекулярной массой приблизительно 1500 [15]. Изучение ги­поталамуса крысы обнаружило присутствие двух видов КРФ — небольшой структуры с молекулярной массой около 1000—1500 и более крупной с молекулярной массой примерно 2400 [16, 17]. В бычьем гипоталамусе найдено вещество, обладающее КРФ ак­тивностью, с молекулярной массой около 1000 [18]; КРФ овцы имеет молекулярную массу более 5000.

Содержание КРФ в ЦНС определяли биологическим методом. В одной из работ [19] сообщается, что наибольшая его концентра­ция была обнаружена в срединном возвышении; меньшие количе­ства содержались в областях, расположенных кзади и выше, и еще меньшее — в зрительном бугре и коре мозга. Концентрация в ги­поталамусе повышалась после деафферентации, гипофизэктомии и введения дексаметазона. Концентрация КРФ у крыс линии Брэтлборо была существенно ниже, чем у контрольных животных.

Однако Yasuda и Greer [20] нашли относительно высокие кон­центрации КРФ в мозжечке, большом мозге и таламусе, причем кривые доза—реакция в этих отделах отличались от таковых в отношении гипоталамического КРФ. Эти авторы обнаружили так­же наибольшую концентрацию КРФ в ножке гипофиза и большие его количества в заднем гипофизе, причем кривые доза—реакция в последних опять-таки не совпадали с таковой для КРФ средин­ного возвышения [21]. По данным всех публикаций, содержание вазопрессина в исследуемых тканях было слишком малым, чтобы хоть какую-то долю активности КРФ можно было отнести на его счет. Yasuda и Greer [22] не наблюдали изменений содержания КРФ в гипоталамусе при гормональных сдвигах. С другой сторо­ны, отмечалось повышение уровня КРФ в гипоталамусе через 2— 4 мин после стресса [23].

Влияние КРФ на секрецию АКТГ гипофизом блокируется вве­дением кортизона, подобно тому, как введение тироксина блоки­рует влияние ТРГ на секрецию ТТГ. Предполагается, что корти­зон индуцирует синтез ингибиторного белка.

РИЛИЗИНГ-ФАКТОР ГОРМОНА РОСТА

До сих пор существуют значительные противоречия по вопросу о химической структуре и природе рилизинг-гормона СТГ. Данные первого сообщения о выделении из экстрактов гипоталамуса свиньи декапептида, который, судя по результатам биологического определения, мог вызывать секрецию СТГ, были сочтены артефак­том, связанным с процедурой экстракции. Этот пептид оказался неэффективным в отношении выброса иммунореактивного СТГ в плазму крысы и человека и, по-видимому, представлял собой часть b-цепи свиного гемоглобина. Однако все же существуют данные о присутствии в экстрактах гипоталамуса вещества, которое может влиять на секрецию СТГ и, по-видимому, отличающегося от вазо­прессина и ТРГ, которые также могут вызывать секрецию этого гормона. Хотя при хроматографии на колонке из сефадекса это вещество элюируется вместе с ТРГ, в отличие от ТРГ оно не раз­рушается при инкубации с плазмой. Пока не удастся идентифици­ровать это вещество и не будут разработаны специфические мето­ды его определения, останется неясным, действуют ли многие сти­мулы и агенты, вызывающие секрецию СТГ, путем стимуляции высвобождения его рилизинг-фактора или путем торможения вы­деления соматостатина.

ПРОЛАКТИНИНГИБИРУЮЩИЙ ФАКТОР

Существующие данные указывают на то, что большая часть актив­ности, ингибирующей секрецию пролактина и присутствующей в экстрактах гипоталамуса, могла бы определяться дофамином. Име­ются, однако, сообщения о гипоталамической пролактинингибирующей активности, эффекты которой не блокируются антагониста­ми дофаминовых рецепторов [24] и которая определяется факто­ром пептидной природы.

Возможный источник противоречий кроется в сообщениях, со­гласно которым дофамин подавляет секрецию пролактина как при инъекции в III желудочек мозга [25], так и при непосредственной инъекции в воротные сосуды гипофиза [26].

ПРОЛАКТИН-РИЛИЗИНГ ФАКТОР (ПРФ)

Уже упоминалось о роли ТРГ в регуляции секреции пролактина, равно как и о том факте, что в определенных условиях можно на­блюдать расхождение эффектов ТРГ на секрецию пролактина и ТТГ. Гипогликемия, вызванная введением инсулина, приводит к повышению в сыворотке концентрации пролактина, но не ТТГ. Существуют и физиологические условия (стресс, грудное вскарм­ливание), в которых секреция пролактина не сопровождается од­новременным повышением секреции ТТГ. Возможное объяснение этих данных, не требующее допущения о присутствии ПРФ, заклю­чается в том, что секреция пролактина усиливается вследствие торможения выделения пролактинингибирующего фактора. Однако имеются сообщения о присутствии в гипоталамических экстрактах фракции, обладающей пролактин-рилизинг активностью, которую хроматографически удается отделить от ТРГ. Эта активность в указанных экстрактах не уничтожается ферментами, которые раз­рушают ТРГ [27].

ГИПОФИЗОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ, ВОЗМОЖНО СУЩЕСТВУЮЩИЕ, НО НЕ ДОКАЗАННЫЕ

Показано, что МСГ-ингибирующий фактор (МСГ-ИФ) (пролин— лейцин—глицинамид), выделенный из экстракта бычьего гипота­ламуса, способен вызывать осветление кожи лягушек. Этот пептид содержится в структуре окситоцина. Описан также МСГ-рилизинг фактор (МСГ-РФ), представляющий собой пентапептид, содержа­щий N-концевые аминокислоты окситоцина; предполагается, что оксптоцин служит прогормоном для обоих пептидов (МСГ-РФ и МСГ-ИФ). При анализе этой проблемы возникает, однако, ряд вопросов. Имеются указания на видовую специфичность близких пептидов, обладающих активностью МСГ-ИФ. Отсутствуют дан­ные, которые указывали бы на прогрессивное увеличение пигмен­тации у человека после перерезки ножки гипофиза, подобно тому, как это описано для лягушки. МСГ-ИФ, по-видимому, не изменяет содержания МСГ у человека. Недавно полученные данные о том,. что МСГ в виде отдельного гормона имеется только у животных с промежуточной долей гипофиза, а у человека отсутствует (см. гла­ву 7), требуют переоценки возможности существования рилизинг- и ингибирующих факторов для этого гормона. Вещество, которое у человека принимали за МСГ, связанный с экстракцией артефакт и представляет собой фрагмент b-липотропина. Остается выяснить, контролируется ли секреция b-липотропина и АКТГ общим рилизинг-фактором и существует ли для них ингибирующий фактор, подобно тому как это постулируется в отношении МСГ.

ГОРМОНЫ, НЕ ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПЕРВИЧНОГО ВЛИЯНИЯ НА ГИПОФИЗ

Недавно было показано присутствие в мозге пептидов, многие из которых имеются в желудочно-кишечном тракте. К ним относятся гастрин, холецистокинин, вазоактивный кишечный полипептид и субстанция Р, равно как и ангиотензин, ренин, нейротензин, бомбезин, а также эндорфины и энкефалины. Следует подчеркнуть что, за исключением субстанции Р и нейтротензина, все эти соеди­нения в мозге были идентифицированы только с помощью иммунохимических и/или иммуногистохимических методов, что не дока­зывает их полной идентичности веществам, имеющим иное проис­хождение. Сведения о распределении, реакции на физиологические-стимулы и возможных точках приложения действия в ЦНС для всех веществ, за исключением субстанции Р, нейротензина, а так­же эндофинов и энкефалинов, по большей части весьма ограни­чены.

Субстанция Р

Субстанция Р была обнаружена в мозге при попытках очистить КРФ, в результате чего был выделен слюногонный пептид, оказав­шийся идентичным субстанции Р, ранее выделенной из желудоч­но-кишечного тракта [28]. Ее высокие концентрации присутствуют в гипоталамусе, преоптической области, стволе мозга и среднем мозге, причем наибольшее количество найдено в сетчатом образо­вании substantia nigra; ее концентрация в отдельных ядрах пере­городки, преоптической зоны и гипоталамуса неодинакова [29]. Субстанция Р обладает, по-видимому, нейротрансмиттерной функ­цией. Она высвобождается синаптосомами, а также при перфузии спинного мозга. Недавно [30] описано угнетающее действие суб­станции Р на секрецию АКТГ, стимулируемую КРФ или вазо­прессином, но ее влияние на исходную секрецию АКТГ не уста­новлено.

Нейротензин

Нейротензин был открыт [31] в процессе выделения субстанции Р, когда оказалось, что одна из фракций элюата с колонки обладает выраженным сосудорасширяющим действием. Он представляет собой тетрадекапептид; последовательность 5 из 9 аминокислот в вазопрессине и 5 из 10 аминокислот в ГнРГ идентична или сход­на с таковой в нейротензине. В гипоталамусе присутствует 30% от его общего содержания в мозге; остальное количество находится в среднем мозге и стволе, но самая высокая концентрация харак­терна именно для гипоталамуса и гипофиза (по данным иммуно­логических определений). Общее содержание нейротензина в моз­ге в 10 раз меньше,, чем в экстрактах тонкого кишечника. Мозго­вая и кишечная форма обладают, по-видимому, химическим сход­ством.

Кроме влияния на кровообращение (расширение сосудов и ги­потензия), нейротензин вызывает и резкую гипергликемию [32] у гипофиз-, адреналэктомированных или получавших морфин, феноксибензамин или пропранолол (анаприлин) животных. Его гипер­гликемический эффект обусловлен в основном стимуляцией секре­ции глюкагона и угнетением секреции инсулина, что опосредуется отчасти гормонами мозгового слоя надпочечников, а отчасти — гистамином [33]. Нейротензин принимает участие и в стимуляции секреции СТГ, пролактина, ТТГ и АКТГ и может аналогичным образом влиять на секрецию гонадотропинов. Поскольку эти эф­фекты наблюдаются после внутривенной инъекции нейротензина, не исключено, что они обусловлены сосудорасширяющим действи­ем. В отличие от этого, введение нейротензина в желудочки голов­ного мозга угнетает секрецию СТГ, пролактина и ТТГ [34], а так­же вызывает гипотермию [35].

Ангиотензин

Присутствие ангиотензина I в ЦНС было доказано с помощью как иммуногистохимического, так и радиоиммунологического методов, причем наибольшая его концентрация найдена в субфорникальном органе, мозолистом теле, гипоталамусе, хориоидном сплетении и-pars intemedia. В ЦНС были обнаружены и рецепторы к ангиотен­зину II с наибольшей специфичностью связывания в гипоталаму­се и таламической области среднего мозга. До настоящего временит не удалось показать внутриклеточного синтеза или секреции син­тезируемого в нервах вещества. Имеются сообщения, что внутри­желудочковое введение ангиотензина вызывает жажду у животных после питья, а также стимулирует секрецию вазопрессина. По­скольку такие же эффекты описаны после системного введения ангиотензина, роль ангиотензина, предположительно синтезируе­мого в ЦНС, остается неясной.

Эндорфины и энкефалины

Несколько лет назад в ЦНС было определено присутствие опиат­ных рецепторов, а вслед за этим обнаружены и эндогенные опиат­ные пептиды (эндорфины и энкефалин). Эти открытия вызвали значительный интерес.

Следует отметить также, что энкефалин присутствует не толь­ко в ЦНС, но и в желудочно-кишечном тракте. Такое распределение сходно с характерным для субстанции Р, соматостатина, гастрина и вазоактивного кишечного полипептида.

Рис. 6—8. Структурные соотношения между АКТГ, меланотропином, липотропинами, эндорфинами и энкефалинами. Приведенная 91 последователь­ность аминокислот отражает структуру (З-липотропина; а-МСГ включает 1—13 последовательность АКТГ. Гомологичные последовательности АКТГ и липотропина показаны лишь схематически; это не отражает их реально­го структурного соотношения в молекуле массой в 31000 дальтон, являю­щейся общим предшественником обоих пептидов.

Данные о том, что в составе b-липотропного гормона (b-ЛПГ), ранее считавшегося чисто гипофизарным гормоном, содержатся последовательности b-МСГ, метионин-энкефалина и эндорфина, явились стимулом к проведению многих исследований, направлен­ных на выяснение распределения этих пептидов, возможной роли b-ЛПГ в качестве предшественника соответствующих фрагментов и физиологического значения последних. В отношении точной химической природы, сходства и различия, а также детальной ана­томической локализации опиатных пептидов, найденных в ЦНС и гипофизе, все еще существуют значительные противоречия. Часть их связана с отсутствием специфических антисывороток, с помо­щью которых можно было бы точнее охарактеризовать эти фраг­менты, а также с нехваткой в ряде случаев материала, необходи­мого для полной структурной характеристики. Присутствие b-ЛПГ обнаружено в передней доле гипофиза животных многих видов. Химическая структура b-ЛПГ и некоторых его фрагментов приве­дена на рис. 6—8. Следует подчеркнуть, что 65-е положение в мо­лекуле b-ЛПГ занимает метионин, поэтому он может служить предшественником метионин-энкефалина, но не лейцин-энкефалина, который тоже присутствует в головном мозге свиньи, быка и человека, хотя и в иных пропорциях.

Отсутствует единство мнений и по вопросу об относительном содержании эндорфинов в разных долях гипофиза. Более того, Сох и соавт. [36] выделили из экстрактов гипофиза еще один опиатоподобный пептид, пока не охарактеризованный окончательно, но отличающийся от эндорфинов. Считалось, что энкефалины имеют чисто «нервное» происхождение, но недавно появилось сообщение об их присутствии и в гипофизе [37].

Хотя в ЦНС и обнаружены опиатные рецепторы [38], b-эндор­фин [39], энкефалин [40] и b-ЛПГ [41] (причем присутствие трех последних доказано с помощью либо иммуногистохимического, либо специфического радиоиммунологического методов), отсутст­вует строгая корреляция между концентрацией опиатных рецепто­ров, с одной стороны, и уровнем энкефалина или эндорфина, с дру­гой. Неодинаково и распределение эндорфина и энкефалина в ЦНС. Поскольку в ней присутствует не только метионин-, но и лейцин-энкефалин и поскольку до сих пор не удалось выделить и охарактеризовать лейцин-бета-ЛПГ, полагают, что лейцин-энкефалин либо кодируется аллельным геном b-ЛПГ в головном мозге, либо синтезируется de novo. Инкубация b-ЛПГ с экстрактами мозга или заднего гипофиза крысы приводит к образованию веществ, обладающих опиатной активностью. Следует отметить, что сам по себе b-ЛПГ в биологических исследованиях не обнаруживает морфиномиметнческой активности. Пока не было попыток опреде­лить, присутствует ли b-ЛПГ в мозге гипофизэктомированных жи­вотных, хотя присутствие эндорфинов в этих случаях установлено, Результаты всех этих исследований следует трактовать с осторож­ностью, принимая в расчет возможность местного ферментативно­го воздействия и химического изменения искомого вещества в про­цессе получения тканевого препарата или экстракции, а также не­достаточной специфичности применяемых антител.

Очевидно, таким образом, что взаимоотношения между систе­мами мозга и гипофиза липотропин—эндорфин—энкефалин оста­ются неясными. В настоящее время активно изучаются вопросы о том, опосредованы ли эффекты эндорфинов, энкефалинов и других опиатоподобных пептидов исключительно опиатными рецепторами,. являются ли эти вещества нейротрансмиттерами или нейромодуляторами и влияют ли они на концентрацию других нейротрансмит­теров. Сообщают о повышении уровня серотонина в мозге и угне­тении кругооборота ацетилхолина после введения b-эндорфина [42], тогда как энкефалин может снижать кругооборот не только ацетилхолина, но и катехоламинов [43]. Полагают, что электриче­ская стимуляция ядер серого вещества мозга тормозит импульса­цию по нервам, передающим болевые сигналы в спинной мозг; аналогичные эффекты возникают при инъекции морфина или эн­дорфина в эту область. Анальгезию, создаваемую электрической стимуляцией соответствующих областей, удается частично блоки­ровать налоксоном — специфическим антагонистом опиатов, а недавно было показано, что электрическая стимуляция этих областей приводит к высвобождению эндорфина.

Анальгезирующие дозы морфина, вводимые в периакведуктальную область мозга, вызывают гиперактивность; введение b-эндор­фина, по данным одних исследователей, вызывает каталептоидное состояние [44], а по другим данным — поведенческую иммобилиза­цию, сопровождающуюся ригидностью пли вялостью и гиперактивностью [45]. Предполагается, что эти пептиды могут иметь отноше­ние к психическим заболеваниям, но пока отсутствуют надежные сообщения об их влиянии при подобных заболеваниях. Пред­полагаются и другие поведенческие эффекты эндорфинов и энкефалинов. Фрагменты АКТГ, равно как и производные лизинвазопрессина, вызывают у животных заметные поведенческие сдвиги (см. далее). b-Эндорфин и фрагменты b-ЛПГ_66-69 и b-ЛПГ_51-75 проявляют большую, чем фрагменты АКТГ, активность в психоло­гических тестах, которые, как принято считать, отражают состоя­ние памяти.

Роль эндогенных опиатов в привыкании к морфию или отказе от него не ясна. Показано, что глиальные клетки нейробластомы обладают опиатными рецепторами. Острое воздействие опиатов на клоны таких клеток приводят к снижению исходного уровня аде­нилатциклазы. Хроническое же воздействие опиатов на эти клетки сопровождается компенсаторным повышением активности адени­латциклазы, а I последующее исключение контакта толерантных клеток с морфином приводит к немедленному и резкому повыше­нию уровня цАМФ, который превышает норму [46]. Этот чрезмер­но высокий уровень цАМФ может быть биохимическим корреля­том синдрома абстиненции. Считается также, что введение экзоген­ных опиатов подавляет выделение эндогенных опиатов и что это может служить основой синдрома отмены.

Существует много сообщений о стимулирующем влиянии мор­фина на секрецию АКТГ, СТГ и пролактина. Было бы, очевидно, весьма интересно выяснить, воспроизводятся ли какие-либо из этих эффектов опиатными пептидами. Описан стимулирующей эффект b-эндорфина, а также метионин- и лейцин-энкефалина при их внутрижелудочковом введении на секрецию пролактина и СТГ [47, 48]. Налоксон блокировал влияние лейцин-энкефалина на секре­цию СТГ [50], но не пролактина [49]; эффекты b-эндорфина в при­сутствии налоксона не проявлялись. В свежеприготовленной куль­туре диспергированных клеток гипофиза стимулирующий эффект эндорфина отсутствовал, что свидетельствует о центральном дей­ствии эндорфина, несмотря на известное присутствие опиатных рецепторов в гипофизе. Показано, что g-эндорфин и лейцин-энкефалин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ in vitro. In vivo же мор­фин и метионин-энкефалин снижают концентрацию ЛГ и ТТГ в сыворотке; при одновременном введении налоксона эти эффекты ингибировались. Хотя сообщалось, что введение морфина повы­шает уровень кортикостероидов в надпочечниках, эффекты опиатных пептидов в отношении системы АКТГ—кортикостероиды пока не описаны.

 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПЕПТИДНЫХ ГОРМОНОВ С НЕРВНОЙ СИСТЕМОЙ

Непрерывно накапливаются данные о влиянии некоторых пептид­ных гормонов гипофиза, а именно АКТГ, МСГ и вазопрессина на условнорефлекторную деятельность и поведение крыс [51]. В этом отношении эффективны и фрагменты таких пептидов, которые не обладают эндокринными свойствами своих предшественников. Кроме того, эти пептиды и их фрагменты оказывают выраженное действие в отсутствие как гипофиза, так и надпочечников. У гипофизэктомированных животных наблюдаются поведенческие изме­нения, которые не купируются введением кортикостероидов. Вве­дение гормонов коры надпочечников гипофизэктомированным или интактным животным оказывает действие, противоположное тако­вому АКТГ и его аналогов. Эти данные свидетельствуют, таким образом, о том, что упомянутые пептиды и их фрагменты оказы­вают прямое действие на ЦНС. Следует отметить, что у интактных животных такие эффекты в большинстве случаев проявляются очень слабо.

Обычно изучаемыми параметрами служат скорость приобрете­ния навыков избегания (трактуемая как показатель способности к обучению) и торможение угасания таких навыков (трактуемое как улучшение памяти). Наименее эффективным в отношении обучения фрагментом является последовательность 4—7 в молеку­ле АКТГ; влияние на память удается наблюдать при действии фрагмента 4—10. Считается, что эти вещества влияют на обуче­ние и память, увеличивая внимание животного. У человека под влиянием АКТГ_4-10 наблюдали весьма ограниченное повышение подвижности психических процессов и улучшение зрительной памяти.

Имеются также некоторые данные о том, что АКТГ и b-МСГ препятствуют вызываемому морфином угнетению активности спи­нальных рефлексов. Показано, что АКТГ4-ю обладает сродством к опиатным рецепторам, хотя в этих исследованиях применялись фармакологические концентрации фрагмента, а расчетные кон­станты диссоциации были весьма высокими. У крыс АКТГ1-39 и AKTГ_1-24 препятствуют проявлению анальгезирующего эффекта морфина. Это, однако, не согласуется с клиническими наблюдени­ями о повышении чувствительности к морфину у больных с недо­статочностью функции коры надпочечников. У таких больных уро­вень АКТГ был значительно повышен.

Присутствие соответствующих фрагментов в гипофизе пока не обнаружено; неясно также, синтезируются они в мозге или попада­ют в него путем ретроградного кровотока по сосудам воротной системы, через спинномозговую жидкость или из общего кровото­ка. В последнем случае можно было бы полагать, что ферменты, образующие эти фрагменты из интактной молекулы АКТГ, содер­жатся в самом мозге.

Животные, лишенные заднего гипофиза, не обнаруживают на­рушений процесса запоминания. Однако у них нарушается про­цесс затухания навыков избегания. Хотя, как уже отмечалось, АКТГ эффективен и в отношении коррекции таких нарушений, его эффект проявляется только при введении в период затухания навыков. Питрессин же эффективен независимо от времени введе­ния. Наиболее активным пептидом из группы вазопрессиноподобных веществ является, по-видимому, аргинин-вазопрессин; окситоцин и аргинин-вазотоцин обладают лишь 20% активности арги­нин-вазопрессина. Вазопрессин и его аналоги не только влияют на обучение, но и облегчают развитие резистентности к анальгези­рующему действию морфина у мышей и крыс, а также нормали­зуют сниженную тета-активность гиппокампа, наблюдаемую у жи­вотных линии Брэтлборо во время парадоксальной фазы сна.

Место приложения действия этих пептидов и их фрагментов изучали у крыс путем повреждения различных участков мозга, а также путем имплантации таких соединений в различные участки мозга. Для действия фрагментов АКТГ необходима, по-видимому, парафасцикулярная область таламуса. По всей вероятности, для проявления поведенческих эффектов этих нейропептидов требуется и интактность связей между средним мозгом и лимбической систе­мой. Парафасциркулярные ядра чувствительны и к введению вазо­прессина, но они не обязательны для проявления его действия. В опосредовании влияния вазопрессина на сохранение приобретен­ных навыков важную роль играют лимбические структуры сред­него мозга.

Нейротрансмиттерная основа эффектов этих пептидов остается предметом дискуссии. АКТГ_4-10 ускоряет кругооборот и синтез катехоламинов в мозге интактных крыс, но не оказывает подобно­го влияния у гипофиз- или адреналэктомированных животных не­смотря на то, что, как уже отмечалось, он вызывает поведенческие сдвиги у таких животных.

ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЖЕЛЕЗ НА ФУНКЦИЮ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

При большинстве эндокринных заболеваний наблюдаются наруше­ния как познавательной, так и эмоциональной функции [52]. Они, по большей части, не подвергались систематическому изучению.

У больных аддисоновой болезнью часто отмечают психические рас­стройства и депрессию. На ЭЭГ у таких больных обнаруживают диффузную высокоамплитудную и низкочастотную активность. Вкусовые, обонятельные и слуховые пороги в этих случаях снижа­ются. Не было сделано попыток оценить характер подобных нару­шений в зависимости от первичности или вторичности кортикосте­роидной недостаточности.

У больных с гиперфункцией коры надпочечников также отме­чались случаи нарушения психики и депрессии. Частота психозов у таких больных достигает примерно 10%, причем нередко имеют место суицидальные попытки. В этом случае опять-таки не делали различий между больными с гиперфункцией коры вследствие опу­холи надпочечников, у которых секреция АКТГ должна была бы быть подавленной, и больными с повышенной секрецией АКТГ, что наблюдается при болезни Кушинга или эктопической продук­ции АКТГ опухолью, которая, вероятно, выделяет особую форму гормона. Определенную ясность может внести сравнение с эффек­тами экзогенного введения кортикостероидов в отношении ЦНС; в этих случаях частота эйфории достигает 50%, тогда как при бо­лезни Кушинга она встречается только у 4% больных. Экзоген­ное введение кортикостероидов столь же часто вызывает психозы и реже депрессию. Вопрос о том, зависят ли эти эффекты от дли­тельности введения стероидов или их дозы, или отражают реаль­ные различия между лицами, получающими стероиды, и общей группой больных, у которых гыперадренокортицизм имеет разную этиологию, требует дальнейшего изучения. Характер поведенче­ских нарушений, по-видимому, не коррелирует с особенностями личности больных до воздействия гормонов.

Нарушения деятельности ЦНС наблюдаются и в случае гипер­функции околощитовидных желез. У 50% таких больных отмеча­ются нарушения познавательной функции, у 10%—психозы и еще у 30 % — неклассифицированные нарушения психики. Отно­сительно возможной зависимости частоты каждого из нарушений от этиологии гиперпаратиреоза существуют ограниченные данные. Часть нарушений при лечении исчезает. При гиперпаратиреозе на­блюдали линейную связь между нарушением познавательной функции и увеличением уровня кальция в сыворотке. У 30% боль­ных обнаруживают депрессивное состояние, причем лечение гипер­паратиреоза сопровождается некоторыми признаками улучшения психического состояния больных.

Нарушения функции нервной системы служат классическим проявлением тиреоидной патологии. У больных гипотиреозом отмеча­ется ослабление запоминания и концентрации внимания. В тяже­лых случаях замедляется доминирующий ритм ЭЭГ. Установлено, что именно ЦНС первой улучшает свои функции после начала заместительной терапии.

Сходные нарушения описаны и при гипертиреозе. В отличие от нарушений познавательной функции, характер нарушений эмоцио­нальной сферы, по-видимому, связан с повышением или снижением концентрации тиреоидных гормонов. У больных гипотиреозом доминирует подавленное настроение; для некоторых характерна «дурашливость» поведения. Главными жалобами больных гипертиреозом являются возбужденное состояние, истощаемость и раздра­жительность; симптомы тяжелой депрессии отсутствуют. Хотя двигательная активность и повышается, но таких больных нельзя отнести к гиперманиакальной категории в общепринятом психиат­рическом смысле. После ликвидации эндокринных нарушений пси­хика у больных обеих групп обычно нормализуется.

Изменения психики, наблюдаемые у больных с гипофизарны­ми заболеваниями, по большей части связаны с описанными изме­нениями функции периферических желез. Кроме того, часто отме­чается утрата либидо. Заместительная терапия кортикостероидами ликвидирует большинство наблюдаемых сдвигов; снижение либидо корригируется введением половых гормонов. При заместительной терапии все же может сохраняться слабость и апатия, в генезе которых возможна роль гормона роста и, вероятно, каких-то дру­гих гипофизарных гормонов.

Мы не обсуждаем здесь эффектов гипогликемии, обусловлен­ной гиперинсулинизмом, так как, строго говоря, это не служит проявлением гормональных влияний на мозг.

Отмечены поведенческие нарушения, связанные и с менстру­альным циклом. Часто описывают синдром предменструального напряжения, который по разному проявляется у разных людей (например, головная боль, депрессия, тошнота и/или раздражи­тельность). Пока не предпринималось попыток установить корре­ляцию этих симптомов с концентрацией прогестерона. Исследова­ние колебаний либидо на протяжении менструального цикла дают непостоянные и мало надежные результаты. Показано, что уровень моноаминоксидазы (МАО) в плазме в фолликулярную фазу мен­струального цикла снижается. Предполагается (но не доказано), что это может находиться в обратной зависимости от ритмических изменений уровня катехоламинов в мозге. Высокая активность МАО сопровождает и депрессию. Все еще отсутствуют данные о характере влияния стероидов на уровень или активность МАО; в этом отношении можно строить только догадки.

ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ НА ПОЛОВОЙ ДИМОРФИЗМ МОЗГА

Как и в отношении грызунов, так и в отношении человека суще­ствуют данные, указывающие на то, что пренатальное (человек) или неонатальное (крыса) воздействие андрогенов определяет по­ловые различия в организации мозга. Неонатальное воздействие андрогенов у крыс (эндогенное у самцов, экзогенное у самок) при­водит к формированию ациклической (по мужскому типу) секре­ции гипофизарных гонадотропинов и мужского полового поведе­ния. Самки или самцы, получившие в неонатальном периоде эстрогены, проявляют женское половое поведение и женский ха­рактер секреции гормонов (последнее особенно справедливо, если эстрогены вводят кастрированным новорожденным самцам). Для этих эффектов существует критический период, поскольку они не наблюдаются, если гормоны вводят в постнатальном возрасте [53].

В отношении основы этих нарушений и ответственных за них гормональных факторов возникает ряд вопросов. Половой димор­физм установлен как с помощью нейроморфологических (у самцов крыс на дендритах преоптической области имеется меньше неамигдалоидных синапсов, чем у самок), так и нейрофизиологических методов исследования (электрофизиологические исследования сви­детельствуют о том, что у интактных самцов синаптическими свя­зями с миндалиной обладает больше клеток, проецирующихся на медиобазальный гипоталамус, чем у самок или у самцов, кастриро­ванных в неонатальный период; у последних частота разрядов других нейронов выше, чем у интактных самцов).

Существуют значительные противоречия по вопросу о том, ка­кой гормон определяет эффекты неонатальной андрогенизации [54]. Эти эффекты не наблюдаются при введении дигидротестостерона, который не подвергается ароматизации, но четко проявляются при введении андрогенов, ароматизирующихся в организме, а также при введении бета-эстрадиола. У крыс, получавших тестостерон вместе с антагонистами эстрогенов, синдром неонатальной андрогениза­ции не проявляется. Ткань головного мозга обладает способностью ароматизировать андрогены и считают, что эффекты андрогенов обусловлены их превращением в мозге, поскольку высокий уровень а-фетопротеина в неонатальном периоде связывает эстрогены матери и плода, что препятствует возможности их взаимодействия с рецепторами мозга. Хотя в этом отношении могут встретиться некоторые противоречия, однако очевидно, что окончательное ре­шение вопроса о том, обусловливается ли половая дифференциров­ка мозга действием андрогенов или эстрогенов, зависит от выяв­ления и расшифровки природы гормонсвязывающих белков мозга в неонатальном периоде [55, 56]. В мозге новорожденных обнару­жены цитозольные белки, связывающие как эстрогены, так и анд­рогены. Однако транслокация таких эстрогеновых «рецепторов» в ядро происходит в мозге новорожденных самцов и самок, получив­ших тестостерон, но не в мозге интактных самок и кастрирован­ных самцов. Кроме того, феноксибензамин может предотвращать маскулинизирующее действие тестостерона, и введение прогестеро­на в неонатальном периоде препятствует проявлению андрогенизирующих влияний как тестостерона, так и эстрогенов. Возможные взаимодействия моноаминов, гормональных эффектов на моноами­ны и концентрации и/или сродства рецепторов остаются не до кон­ца изученными.

У человека трудно наблюдать такие ранние гормональные эффекты. Наиболее подходящими для этой цели являются боль­ные с врожденной гиперплазией надпочечников. Другую группу составляют лица, чьи матери для сохранения беременности полу­чали перорально прогестины. В обеих этих группах девочки чаще проявляют черты «мужского» поведения, чем девочки из контрольных групп, и лица обеих групп имеют существенно более высокий «коэффициент интеллектуальности» (КИ), чем население в сред­нем. Однако если членов этих групп сравнивать с сиблингами, не подвергавшимися внутриутробно дополнительным гормональным воздействиям, то оказывается, что все члены семей больных с ад­реногенитальным синдромом обнаруживают КИ выше ожидаемого. Эта оговорка не относится к лицам, маскулинизированным под влиянием синтетических препаратов прогестерона [57]. При после­дующем более обширном исследовании были получены результаты, не подтвердившие утверждение о том, что избыток андрогенов ока­зывает положительное влияние на КИ [58].

Больные женского пола с врожденной гиперплазией надпочеч­ников (после лечения), равно как и самки приматов, получавшие в перинатальном периоде андрогены, могут обнаруживать цикли­ческую секрецию гонадотропинов и женское половое поведение. Имеются также ограниченные данные в отношении приматов и человека, указывающие на половые различия в организации мозга, проявляющиеся в поведенческих тестах [59, 60].

ЭПИФИЗ

Эпифиз образуется в виде нейроэпителиального выпячивания, выбухающего из крыши промежуточного мозга. У человека эпифиз содержит клетки двух типов: пинеалоциты, имеющие нейроэпителиальное происхождение и утратившие свою фоторецепторную функцию, которая присутствует у низших позвоночных, и модифи­цированные глиальные клетки. Цитоплазматические отростки пинеалоцитов оканчиваются в периваскулярных пространствах. Эпи­физ тесно контактирует со спинномозговой жидкостью (СМЖ) водопровода мозга. Секретирует ли эпифиз свои продукты в СМЖ — неизвестно. Присутствие эпифизарных гормонов (см. да­лее) в плазме и моче, а также в тканях, лишенных ферментов ых синтеза, объясняют секрецией продуктов эпифиза в кровь.

СИНТЕЗ ЭПИФИЗАРНЫХ ПРОДУКТОВ

Иннервация эпифиза обладает некоторыми уникальными особен­ностями. Она почти целиком представлена автономными постганглионарными волокнами, берущими начало в верхнем шейном ган­глии. Эти волокна образуют синапсы на паренхиматозных клетках эпифиза. Считается, что афферентные волокна к верхнему шейно­му ганглию берут начало либо из нижнего акцессорного зритель­ного тракта, либо из системы ретиногипоталамических связей. В симпатических нервных окончаниях эпифиза присутствует нор­адреналин, а, кроме того, как в этих окончаниях, так и в пинеалоцитах, обнаружен серотонин. Он служит предшественником одного из эпифизарных «гормонов» мелатонина. Пинеалоциты захваты­вают триптофан, превращая его в 5-окситриптофан и затем в серотонин. Превращение серотонина в мелатонин требует двух ферментативных этапов; на первом из них участвует серотонин-N-ацетилтрансфераза, которая превращает серотонин в N-ацетил-серотонин, а на втором — оксииндол-О-метилтрансфераза (ОИОМТ), которая переносит метильную группу на N-ацетилсеротонин, образуя мелатонин. Активность ОИОМТ сконцентрирована в основном в эпифизе, хотя ее присутствие обнаружено и в дру­гих органах, таких, как сетчатка и гардерианова железа — неболь­шое образование в глазнице человека.

Концентрация серотонина, мелатонина, серотонин-N-ацетилтрансферазы и ОИОМТ в эпифизе подвержена циркадным колеба­ниям. У крыс максимальный уровень серотонина и обоих фермен­тов достигается в светлое дневное время и резко снижается вскоре после наступления темноты, когда концентрация мелатонина, низ­кая в светлое время суток, начинает повышаться [61].

Связь освещения, симпатической нервной системы и эпифизар­ных индолов и гормонов представлена на рис. 6—9 [62]. Отсутствие света (темнота) повышает постганглионарную симпатическую ак­тивность и тем самым высвобождает норадреналин из окончаний на эпифизарных клетках. Возникающая при этом активация аде­нилатциклазы пинеалоцитов приводит к повышению активности триптофангидроксилазы (превращающей триптофан в 5-окситрип­тофан), серотонин-М-ацетилтрансферазы и ОИОМТ, что обуслов­ливает снижение концентрации серотонина и увеличение концен­трации мелатонина. При воздействии света наблюдается противо­положный эффект. Как показано на рисунке, другие воздействия, активирующие симпатическую нервную систему, могут преодоле­вать ингибирующее влияние освещения. Инсулиновая гипоглике­мия или иммобилизационный стресс приводят к повышению ак­тивности ферментов эпифиза.

Циркадные колебания концентрации мелатонина в плазме и моче отражают колебания его содержания в эпифизе. Интересно, что как у крыс, которые являются ночными животными, так и у человека, организм которого активен преимущественно днем, мак­симального значения концентрация мелатонина достигает в тем­ное время суток. У эпифизэктомированных крыс концентрация мелатонина в плазме и моче резко снижается, но все еще поддает­ся определению; при этом суточные колебания этих концентра­ций исчезают. Уровень мелатонина может зависеть и от фазы мен­струального цикла, будучи наибольшим в период менструаций и наименьшим в период максимального выброса ЛГ.

Описаны и другие эпифизарные гормоны, кроме мелатонина-К ним относятся другие метоксииндолы, аргинин-вазотоцин и, воз­можно, ГнРГ, ТРГ и ренин. Следует отметить, что синтез этих со­единений в эпифизе еще не доказан. Вполне может быть, что су­ществуют и дополнительные эпифизарные гормоны, определяющие некоторые непонятные эффекты эпифизэктомии и экстрактов эпи­физа на эндокринную функцию

Эпифизэктомия у эксперимен­тальных животных приводит к появлению признаков стимуляции системы гипофиз—половые железы как у самок, так и у самцов,

Рис. 6—9. Диаграмма факторов, контролирующих секрецию эпифизарного гормона и поступление его (или их) к органам-мишеням. Главным вход­ным фактором, контролирующим синтез мелатонина в эпифизе, является норадреналин, высвобождаемый постганглионарными симпатическими нер­вами (3А, 4А). Высвобождение норадреналина тормозится в условиях осве­щения (влияние света передается через сетчатку и акцессорный зритель­ный тракт) и может увеличиваться при стрессе (1В), вызывающем генера­лизованную активацию симпатоадреналовой системы; последнее влияет на эпифиз и через высвобождаемый в кровь адреналин (3В, 4В). В отсутствие циклических изменений освещенности окружающей среды (например, при длительном содержании животных в темноте) синтез и секреция мелатони­на сохраняют циркадную ритмичность, что требует интактности симпати­ческих нервов эпифиза (3А, 4А): следовательно, состояние симпатических нервов может определяться и другими входными циклическими посылками (1С), имеющими, вероятно, эндогенное происхождение (т. е. возникающими в головном мозге). Высвобождаемые норадреналин и адреналин действуют черезадренергические рецепторы на поверхности эпифизарных клеток (4А, 4В), активируя аденилатциклазу и повышая тем самым уровень цАМФ в эпифизе; это вещество может опосредовать симпатический нервный конт­роль ферментов, катализирующих биосинтез мелатонина. Препараты, прямо или опосредованно активирующие рецепторы норадреналина (например, L-ДОФА), .также могут ускорять биосинтез мелатонина. Кроме того, его про­дукция может изменяться под влиянием эстрогенов и близких стероидных гормонов, механизм действия которых не до конца ясен.

Считается, что кроме мелатонина гормональной активностью обладают еще две группы эпифизарных продуктов: другие метоксииндолы, такие, как 5-метокситриптофол, и пептиды, такие, как 8-аргининвазотоцин. О регуляции синтеза пептидов эпифиза ничего не известно.

У человека и теленка концентрация мелатонина в спинномозговой жидкости (СМЖ) выше, чем одновременное содержание его в крови; следовательно, гормон может секретироваться прямо в СМЖ, а не в кровоток. Главный объект его действия расположен в головном мозге (10А. 10В), но он может непосредственно влиять также на гипофиз и другие периферические органы (11В). У всех до сих пор изу­ченных видов уровни мелатонина в СМЖ. крови и моче обнаруживают параллель­ные суточные колебания с максимумом в темные часы. ("Wurtinan R. «Г., Mosko-witz M. A., The pineal organ. — N. Engl. J. Med., 1977, 296, 1329).

Эпифизэктомия в препубертатном возрасте приводит к преждевре­менному половому созреванию, а в гипофизе эпифизэктомированных животных обнаружено повышение количества ЛГ и ФСГ. У таких животных отмечалось и увеличение массы щитовидной железы, захвата ¹³¹I и секреции тиреоидных гормонов, а также по­явление признаков активации коры надпочечников, что проявля­лось увеличением их массы и ускорением секреции гормонов (аль­достерона, кортикостерона). Введение мелатонина купирует мно­гие, но не все эти эффекты.

Острое внутрижелудочковое введение мелатонина крысам сни­жает концентрацию кортикостерона в крови, а инъекция вазотоцина в III желудочек мозга кошек тормозит выделение кортикотропин-рилизинг фактора, предположительно, серотонинергическиу механизмом.

Место приложения действия мелатонина, определяющее его эффекты, изучалось в основном в половой сфере. Мелатонин тор­мозит реакцию гипофизарного ЛГ на ГнРГ как in vivo, так и in vitro. Считают, что он подавляет функцию половых желез, дей­ствуя на ГнРГ в ЦНС. Показано, что внутрибрюшинное введение мелатонина повышает концентрацию серотонина в мозге, причем установлено также поглощение мелатонина ЦНС. Неясно, являет­ся ли это физиологическим или фармакологическим эффектом. К другим доказательствам влияния мелатонина на ЦНС относят­ся данные о том, что у кошек он вызывает характерные для опре­деленных стадий сна сдвиги на ЭЭГ, причем сообщалось, что у ко­шек и человека он оказывает седативное действие и иногда даже вызывает сон. Мелатонин обнаружен в СМЖ, где его концентра­ция в равнозначных условиях превышает таковую в перифериче­ской крови. Это указывает (хотя и не доказывает) на возможность секреции мелатонина эпифизом непосредственно в СМЖ.

В определенных условиях у животных некоторых видов наблю­дали и стимулирующее половые железы действие мелатонина. Роль мелатонина в регуляции функции половых желез у человека изу­чена недостаточно. Не следует считать, будто все эффекты эпифизэктомии опосредуются выпадением секреции мелатонина, поскольку, как уже отмечалось, в эпифизе присутствуют другие вещества, которые могут обладать свойствами гормонов.

ЭНДОКРИННЫЕ РИТМЫ И НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ

К настоящему времени стало очевидным, что у представителей всех ступеней эволюционной лестницы существуют ритмические изменения многих компонентов организма. Генез, взаимоотноше­ния и биологическое значение таких ритмов служат предметом предположений. Частотные характеристики этих ритмов широко варьируют. В основном они подразделяются на суточные, сезон­ные и годичные. Ритмы, имеющие приблизительно 24-часовую пе­риодичность, называются циркадными. Ультрациркадными назы­вают ритмы с периодами менее 24 ч, а инфрациркадными — с пери­одами, превышающими 24 ч. Считается, что эти ритмы могут быть либо эндогенными (возникающими внутри организма), либо экзо­генными (зависящими от ритмических изменений окружающей среды). Некоторые эндогенные ритмы могут быть синхронными периодическим колебаниям влияний внешней среды («синхрони­заторы»). Такие «синхронизаторы» могут быть связаны с прили­вами и отливами, изменениями дневной и ночной освещенности или фазами луны. Циркадные ритмы проявляются при «синхро­низаторах» с 24-часовой периодичностью. Если организм экрани­ровать от соответствующих колебаний среды, то его эндогенные ритмы приобретают тенденцию к разбалансировке, т. е. их перио­дичность может отклоняться от периодичности изменений среды, определяющих 24-часовой ритм, почти на 3 ч.

Среди компонентов организма человека, подвергающихся пе­риодическим изменениям, наиболее исследована именно эндокрин­ная система. Хотя имеются доказательства периодичности функ­ционирования на клеточном и органном уровне, но существует мно­го данных об иерархии ритмов, причем показано, что ритмы могут «запускаться» и поддерживаться ЦНС через недостаточно выяс­ненные анатомические и биологические пути. Циркадная перио­дичность нервной функции показана на клетках изолированных ганглиев; установлены также циркадные ритмы в реакции на сен­сорные воздействия, равно как и в реакции определенных нейро­нов на метаболические стимулы. Собственная циркадная перио­дичность активности нейрональных клеток может совпадать с таковой других клеток тела. Однако в силу присущей им иерархи­ческой роли, нейроны модулируют более древние колебательные функции. Вполне может быть, что у животных разных видов рит­мическую деятельность определяют разные области нервной систе­мы. Хотя у воробьев эпифизэктомия приводит к исчезновению рит­ма локомоторной активности, у крыс этого не происходит. Счита­ется, что эпифиз может выступать в роли нейроэндокринного датчика, реагирующего на световой сигнал секрецией группы гор­монов, которые влияют затем на другие центры, медиирующие или синхронизирующие другие биологические ритмы. Где находятся эти центры — область предположений.

В качестве «главных часов» для многих ритмов организма мог­ло бы выступать супрахиазматическое ядро. Повреждение .этой области снимает у крыс циркадную ритмичность двигательной ак­тивности и питьевого поведения, цикличность эструса и циркадную периодичность концентрации кортикостероидов в плазме. Наибо­лее веские доказательства контроля со стороны ЦНС за циркадны­ми эндокринными ритмами имеются в отношении гипофизарно-адреналовой системы. Установлена нейротрансмиттерная регуля­ция секреции АКТГ. Деафферентация гипоталамуса, повреждение супрахиазматического ядра (как уже отмечалось) или введение средств, предположительно меняющих содержание нейротрансмит­теров в ЦНС, приводит у животных к прекращению циркадных колебаний концентрации в плазме как АКТГ, так и кортикосте­роидов. Содержание центральных нейротрансмиттеров, участвую­щих в регуляции секреции АКТГ, само подвержено циркадным колебаниям. Больные с поражением гипоталамо-лимбической обла­сти обнаруживают нарушенную периодичность концентрации кор­тикостероидов в плазме.

Гипофизарно-адреналовой системе присуща эндогенная перио­дичность функционирования. Современные данные указывают на то, что синхронизация этой периодичности с циркадным ритмом осуществляется с помощью механизмов, принимающих участие в формировании цикла сон—бодрствование, а не свет—темнота и, вероятно, также с помощью механизмов формирования пищевого цикла. Фазовые сдвиги ритма функционирования надпочечников возникают не тотчас же после фазовых сдвигов в циклах свет— темнота или сон—бодрствование. Разрыв во времени синхрониза­ции этих ритмов варьирует, но обычно составляет приблизительно 7 сут. Это отличается от того, что наблюдается в отношении других гормональных циркадных ритмов, таких, как ритм секреции гор­мона роста, пролактина и пубертатного выброса Л Г, которые свя­заны со сном. Максимальный уровень каждого из этих гормонов достигается через свой собственный промежуток Бремени после на­ступления сна. Сдвиг времени сна немедленно сдвигает и время регистрации максимальной концентрации этих гормонов, причем временной промежуток между наступлением сна и появлением пикового значения концентрации каждого из них сохраняется. Как уже отмечалось, концентрация ЛГ характеризуется циркадной пе­риодичностью только в пубертатный период. Отсутствуют доказа­тельства существования циркадного ритма уровня ЛГ в плазме ни до этого периода, ни у взрослых. Несмотря на это, однако, надеж­но установлено, что у мужчин имеется циркадный ритм уровня тестостерона в плазме, характеризующийся, правда, низким размахом колебаний; существование такого ритма в отношении секреции половых гормонов у женщин не показано. На рис. 6—10 изображе­на периодичность колебаний содержания в плазме 9 гормонов. Ос­тается выяснить, действительно ли существуют эндокринные рит­мы только двух типов — циркадные и зависящие исключительно от сна, или между этими двумя крайностями имеются постепенные переходы.

Рис. 6—10. Циркадные ритмы содержания нескольких гормонов в плазме человека. Заштрихованные области — примерное время сна. а — средние показатели для указанного числа наблюдений (р) при отборе проб не реже, чем с часовыми интервалами; б — средние индивидуальные показатели у разных лиц (Krieger D. Т., Aschoff J., Biological rhythms. — In: De Groot et al. (eds.). Textbook of Endocrinology. — New York, Grune a. Strattam, 1979).

Наиболее отчетливым инфрациркадным ритмом у человека яв­ляется менструальный цикл. У женщин описана также циркадная периодичность поведения, сенсорных восприятии и сексуальной восприимчивости, что указывает на связь этой периодичности с характером колебаний гормональной секреции.

Помимо циркадной ритмичности эндокринных функций в отно­шении них отмечен и ультрациркадный ритм. Существует, по-ви­димому, приблизительно 90-минутный цикл в отношении фазы бы­строго движения глаз на ЭЭГ, регистрируемой в период сна, а также двигательной и жевательной активности. Сходные колеба­ния могут наблюдаться и в отношении так называемой эпизодиче­ской секреции гормонов. Пока отсутствуют убедительные доказа­тельства периодичности такой эпизодической секреции и все еще не исключена возможность, что она имеет случайное распределе­ние. В отношении ЛГ, по-видимому, все же существует ритмиче­ский процесс, определяющий эти колебания, со средним интерва­лом между эпизодами примерно в 150 мин. Описана и эпизодиче­ская секреция кортикостероидов; в одном случае наблюдалась корреляция между соответствующими эпизодами и сроками прие­ма пищи на протяжении дня. Физиологическая основа и значение такой эпизодической секреции по большей части неизвестны. Не­известно также, имеет ли эта периодичность нервный или гипо­физарный генез. У 3 из 5 овариэктомированных обезьян, у которых перерезали ножку гипофиза и в воротную вену гипофиза с постоян­ной скоростью вводили ГнРГ, наблюдались признаки эпизодиче­ской секреции ЛГ.

Одной из отличительных особенностей некоторых эндокринных заболеваний является отсутствие нормальной периодичности сек­реции гормонов. Это справедливо в отношении АКТГ и кортизола при болезни и синдроме Кушинга и для концентрации гормона роста в плазме при акромегалии. Такие наблюдения наряду с дру­гими признаками нарушения регуляции гормональной секреции со стороны ЦНС при этих заболеваниях позволили предположить, что в основе их возникновения (и развития в конечном счете гипер­плазии или даже аденоматоза) лежат функциональные сдвиги в ЦНС, связанные, вероятно, с изменением действия или содержа­ния нейротрансмиттеров. При синдроме Штейна—Левенталя на­блюдается стабильно высокий уровень ЛГ с отсутствием его мак­симального повышения в середине лютеальной фазы и ановуля­цией, что напоминает состояние неонатально андрогенизированных крыс-самок. Считается, что в основе этого заболевания лежит «маскулинизация» гипоталамуса, приводящая к постоянной, а не циклической секреции ЛГ.

Более глубокое понимание основы таких гормональных ритмов могло бы создать предпосылки к успешной нейрофармакологической терапии соответствующих заболеваний, характеризующихся нарушением ритмичности секреции гормонов.