Аллергия к инсулину и инсулинорезистентность
1. Этиология. Аллергия к инсулину и инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами, опосредованы антителами.
а. Аллергеном может быть не инсулин, а белковые (например, протамин) и небелковые (например, цинк) примеси, входящие в состав препарата. Однако в большинстве случаев аллергия бывает вызвана самим инсулином или его полимерами, о чем свидетельствуют местные аллергические реакции на человеческий инсулин и системные реакции на высокоочищенные инсулины.
б. Для лечения сахарного диабета применяются бычий, свиной и человеческий инсулины. Человеческий инсулин менее иммуногенен, чем инсулины животных, а свиной инсулин менее иммуногенен, чем бычий. Бычий инсулин отличается от человеческого по 2 аминокислотным остаткам A-цепи и 1 аминокислотному остатку B-цепи, свиной — по 1 аминокислотному остатку B-цепи. A-цепи человеческого и свиного инсулинов идентичны. Хотя человеческий инсулин менее иммуногенен, чем свиной, возможна аллергия только к человеческому инсулину.
в. Степень очистки инсулина определяют по содержанию в нем примеси проинсулина. Ранее применяли инсулин, содержащий 10—25 мкг/г проинсулина, в настоящее время применяют высокоочищенный инсулин, содержащий менее 10 мкг/г проинсулина.
г. В аллергических реакциях на инсулин могут участвовать антитела разных классов. Анафилактические реакции, значительная часть ранних местных аллергических реакций и, возможно, некоторые поздние местные аллергические реакции обусловлены IgE. Местные аллергические реакции, развивающиеся через 4—8 ч после применения инсулина, и инсулинорезистентность обусловлены IgG. Преходящий характер ранних местных аллергических реакций, а также инсулинорезистентность после десенсибилизации к инсулину, возможно, обусловлены блокирующими IgG. Местные аллергические реакции, развивающиеся через 8—24 ч после инъекции инсулина, могут быть следствием аллергической реакции замедленного типа к инсулину или цинку.
д. Инсулинорезистентность может быть обусловлена как иммунными, так и неиммунными механизмами. К неиммунным механизмам относятся ожирение, кетоацидоз, эндокринные нарушения, инфекция. Инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами, встречается очень редко. Обычно она возникает в течение первого года лечения инсулином, развивается в течение нескольких недель и длится от нескольких суток до нескольких месяцев. Иногда инсулинорезистентность возникает во время десенсибилизации к инсулину.
2. Клиническая картина
а. Аллергия к инсулину может проявляться местными и системными реакциями. Они отмечаются у 5—10% больных. Чаще развиваются легкие местные реакции. За последние несколько лет распространенность аллергических реакций на инсулин существенно снизилась.
1) Местные аллергические реакции (отек, зуд, боль) могут быть ранними и поздними. Ранние появляются и исчезают в течение 1 ч после инъекции, поздние — спустя несколько часов (до 24 ч). В некоторых случаях реакция носит двухфазный характер: ранние ее проявления длятся не более 1 ч, затем через 4—6 ч возникают поздние, более стойкие проявления. Иногда в месте введения инсулина появляется болезненная папула, которая сохраняется несколько суток. Папулы обычно возникают в первые 2 нед лечения инсулином и исчезают через несколько недель. Выраженные местные аллергические реакции, особенно усиливающиеся при каждом последующем введении инсулина, часто предшествуют системной реакции.
2) Системные аллергические реакции на инсулин относительно редки. Чаще всего они проявляются крапивницей. Системные аллергические реакции обычно возникают при возобновлении инсулинотерапии после длительного перерыва.
3. Лечение
а. Местные аллергические реакции обычно бывают легкими, быстро проходят и не требуют лечения. При более выраженных и стойких реакциях рекомендуется следующее.
1) H1-блокаторы, например гидроксизин, взрослым — 25—50 мг внутрь 3—4 раза в сутки, детям — 2 мг/кг/сут внутрь в 4 приема.
2) Пока сохраняется местная реакция, каждую дозу инсулина делят и вводят в разные участки.
3) Используют препараты свиного или человеческого инсулина, не содержащие цинка.
4) Особенно внимательными следует быть при усилении местной аллергической реакции, поскольку это часто предшествует анафилактической реакции. Прерывать инсулинотерапию при инсулинозависимом сахарном диабете в этом случае не рекомендуется, так как это может привести к ухудшению состояния и повышает риск анафилактической реакции после возобновления лечения инсулином.
б. Анафилактические реакции
1) Анафилактические реакции на инсулин требуют такого же лечения, как анафилактические реакции, вызванные другими аллергенами (см. гл. 11, п. V). При развитии анафилактической реакции обязательно оценивают необходимость инсулинотерапии. Однако в большинстве случаев заменить инсулин другими препаратами невозможно.
2) Если проявления анафилактической реакции сохраняются в течение 24—48 ч, а лечение инсулином прервать нельзя, рекомендуется следующее.
а) Больного госпитализируют. Дозу инсулина снижают в 3—4 раза.
б) В течение нескольких суток вновь повышают дозу инсулина до терапевтической.
3) Если инсулинотерапия была прервана более чем на 48 ч, оценивают чувствительность к инсулину с помощью кожных проб и проводят десенсибилизацию.
а) Кожные пробы с инсулином позволяют определить препарат, вызывающий наименее выраженные или не вызывающий аллергические реакции. Пробы ставят с серией 10-кратных разведений инсулина, вводя его внутрикожно (см. табл. 13.15).
б) Десенсибилизацию начинают с дозы, которая в 10 раз меньше минимальной, вызывающей положительную реакцию при постановке кожных проб. Это лечение проводят только в стационаре. Схема десенсибилизации приведена в табл. 13.16. Сначала используют препараты инсулина короткого действия, позднее к ним добавляют препараты средней длительности действия.
в) В некоторых случаях, например при диабетическом кетоацидозе и гиперосмолярной коме, применяют ускоренную десенсибилизацию (см. табл. 13.17). В этих случаях инсулин вводят п/к каждые 15—30 мин. Препарат инсулина и начальную дозу для десенсибилизации подбирают с помощью кожных проб (см. табл. 13.15).
г) Если во время десенсибилизации развивается местная аллергическая реакция на инсулин, дозу препарата не увеличивают до тех пор, пока реакция сохраняется. При развитии анафилактической реакции дозу снижают вдвое, после чего повышают ее более плавно. Иногда при анафилактической реакции меняют схему десенсибилизации, сокращая время между инъекциями инсулина.
в. Инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами
1) При быстро растущей потребности в инсулине необходимы госпитализация и обследование для исключения неиммунных причин инсулинорезистентности и стабилизации дозы инсулина.
2) Для лечения инсулинорезистентности иногда бывает достаточно перейти на очищенный свиной или человеческий инсулин, а в ряде случаев — на более концентрированные (500 ед/мл) растворы инсулина или на протамин-цинк-инсулин.
3) Если наблюдаются резкие метаболические нарушения и значительно повышается потребность в инсулине, назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь (детям — 1—2 мг/кг/сут внутрь). Во время лечения кортикостероидами постоянно контролируют уровень глюкозы плазмы, так как при быстром снижении потребности в инсулине может развиться гипогликемия. После снижения и стабилизации потребности в инсулине преднизон назначают через день. Затем его дозу постепенно снижают, после чего препарат отменяют.