Диагностика болезни коры надпочечников
При подозрении на эндогенный синдром Кушинга обследование включает три этапа: выявление гиперкортизолемии, дифференциальную диагностику вариантов синдрома и установление локализации основного патологического процесса. На каждом этапе могут быть использованы разные пробы, однако ни одна из них в отдельности не позволяет точно диагностировать болезнь. Окончательный диагноз устанавливают по результатам нескольких разных проб.
А. Выявление гиперкортизолемии
1. Короткая проба с дексаметазоном
а. Методика. Пробу можно проводить амбулаторно. В 23:00 дают внутрь 1 мг дексаметазона. На следующее утро в 8:00 определяют концентрацию кортизола в сыворотке.
б. Оценка результата. Концентрация кортизола > 10 мкг% свидетельствует о гиперкортизолемии; концентрация < 5 мкг% позволяет исключить гиперкортизолемию. Ложноположительные результаты встречаются при активации коры надпочечников, обусловленной депрессией, алкоголизмом или стрессом. Ложноотрицательные результаты встречаются у больных с нарушениями метаболизма дексаметазона (например, на фоне приема противосудорожных средств, ускоряющих распад дексаметазона).
2. Экскреция кортикостероидов с мочой. Высокий уровень кортикостероидов в моче подтверждает диагноз синдрома Кушинга. Для анализа используют суточную мочу; полноту ее сбора контролируют по общему объему и по содержанию креатинина.
а. 17-ГКС в моче. 17-ГКС — это любые стероиды, содержащие альфаOH-группу при C-17, в том числе кортизол и его предшественники. Содержание 17-ГКС в суточной моче повышено у 76—89% больных с синдромом Кушинга. Диагностическая ценность этого показателя ограничена, поскольку экскреция 17-ГКС зависит от веса и не вполне соответствует продукции кортизола. Тем не менее уровень 17-ГКС в моче определяют при проведении проб с дексаметазоном.
б. Уровень свободного кортизола в моче точно соответствует содержанию свободного (не связанного с белками-переносчиками) кортизола в сыворотке и является самым надежным и ценным показателем скорости секреции этого гормона. Поскольку определяют именно кортизол, а не его метаболиты, суточные колебания экскреции метаболитов кортизола не влияют на результаты анализа. Уровень свободного кортизола в моче повышен примерно у 95% больных с синдромом Кушинга. Если за сутки экскретируется > 250 мкг кортизола, диагноз синдрома Кушинга не вызывает сомнений.
3. Суточный ритм секреции кортизола. У здоровых людей содержание кортизола в сыворотке максимально в 6:00—8:00 (5—25 мкг%), постепенно снижается в течение дня и в 22:00—24:00 становится в 2—5 раз ниже утреннего уровня (0—10 мкг%). Почти у всех больных с синдромом Кушинга уже на самых ранних стадиях заболевания этот ритм нарушен.
а. Методика. Секреция кортизола имеет импульсный характер, поэтому между 6:00 и 8:00 и между 22:00 и 24:00 берут многократные пробы с интервалами 30 мин. Кровь лучше брать с помощью постоянного венозного катетера. За 30 мин до взятия первой пробы нужно установить катетер и уложить больного на спину; во время исследования больной также должен лежать на спине.
б. Оценка результатов. В норме средний уровень кортизола между 6:00 и 8:00 не менее чем на 50% превышает средний уровень между 22:00 и 24:00, причем это различие статистически достоверно. Проба весьма чувствительна: она выявляет даже незначительные нарушения ритма секреции кортизола у больных с легкой и умеренной гиперкортизолемией (когда уровень свободного кортизола в моче не превышает нормы) и позволяет отличить синдром Кушинга от состояний, сопровождающихся активацией коры надпочечников (при которых сохраняется нормальный суточный ритм секреции кортизола).
Б. Дифференциальная диагностика
1. Длинная проба с дексаметазоном. Длительный прием дексаметазона при гипофизарном (но не при надпочечниковом или эктопическом) синдроме Кушинга должен снижать содержание кортизола в моче или сыворотке более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. С помощью этой пробы примерно в 85% случаев удается отличить гипофизарный синдром Кушинга от других его разновидностей.
а. Методика. 1-е сутки: собирают суточную мочу для определения исходного уровня 17-ГКС. 2-е и 3-и сутки: каждые 6 ч больной принимает по 2 мг дексаметазона внутрь. Собирают суточную мочу для определения 17-ГКС.
б. Оценка результатов
1) Снижение уровня 17-ГКС в моче на 3-и сутки более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем указывает на гипофизарный синдром Кушинга. В противном случае можно заподозрить надпочечниковый или эктопический синдром Кушинга.
2) Исключения:
а) Эктопический синдром Кушинга, обусловленный АКТГ-секретирующим раком легкого (дексаметазон подавляет секрецию АКТГ клетками этой опухоли, поэтому уровень 17-ГКС в моче снижается).
б) Парадоксальное повышение уровня 17-ГКС (наблюдается у 10—15% больных с гипофизарным синдромом Кушинга).
2. Уровень АКТГ в плазме
а. Базальный уровень АКТГ. Современные методы РИА, иммунорадиометрического анализа и ИФА позволяют точно определять базальную концентрацию АКТГ в плазме и упрощают дифференциальную диагностику синдрома Кушинга. Определение АКТГ, особенно в сочетании со стимуляцией кортикорелином и отбором крови из нижних каменистых синусов, дает лучшие результаты, чем длинная проба с дексаметазоном. Так, если у больного с гиперкортизолемией обнаружено хотя бы минимальное количество (базальный уровень) АКТГ, следует диагностировать эктопический или гипофизарный синдром Кушинга (АКТГ-зависимые варианты синдрома). Если же АКТГ на фоне гиперкортизолемии не определяется, диагностируют надпочечниковый синдром Кушинга (АКТГ-независимый вариант). При эктопическом синдроме Кушинга, обусловленном овсяноклеточным раком легкого, уровень АКТГ в плазме иногда очень высок, тогда как при карциноиде бронхов он находится в пределах нормы или слегка увеличен. У больных с гипофизарным синдромом Кушинга базальный уровень АКТГ в плазме повышен примерно в половине случаев; это повышение чаще бывает легким или умеренным (на 100—250%). У остальных больных с гипофизарным синдромом Кушинга уровень АКТГ нормальный.
б. Стимуляционная проба с кортиколиберином. Кортиколиберин избирательно стимулирует секрецию АКТГ в кортикотропных клетках. При гипофизарном синдроме Кушинга быстрое в/в введение кортикорелина трифлутата в дозе 1 мкг/кг повышает уровни АКТГ и кортизола почти на 90%. У больных с эктопическим и надпочечниковым синдромом секреторной реакции на кортиколиберин нет. Проба с кортиколиберином позволяет отличить АКТГ-зависимые варианты синдрома Кушинга от АКТГ-независимого варианта, но не всегда позволяет дифференцировать гипофизарный и эктопический синдромы, поскольку у некоторых больных с гипофизарным синдромом реакция на кортиколиберин отсутствует. В таких случаях для установления источника АКТГ требуются более точные методы, например — взятие крови из нижних каменистых синусов путем их катетеризации.
в. Пробы крови из нижних каменистых синусов. Для решения вопроса о центральной или эктопической локализации источника АКТГ определяют концентрации АКТГ в плазме из нижних каменистых синусов (места венозного дренажа гипофиза) и в плазме из периферической вены и вычисляют отношение этих концентраций. У здоровых людей это отношение равно 20, у больных с гипофизарным синдромом Кушинга > 2, а при эктопическом синдроме Кушинга £ 2. Через 3 мин после в/в введения кортикорелина трифлутата это отношение у больных с гипофизарным синдромом возрастает до 3,3 и более, а при эктопическом синдроме не превышает 2.
Взятие крови из левого и правого нижнего каменистого синуса позволяет до операции установить, где — в левой или правой половине гипофиза — расположена АКТГ-секретирующая аденома. Если отношение концентраций АКТГ ³ 1,5, локализацию аденомы удается установить с точностью 85%. Таким образом можно выявлять и затем удалять даже очень маленькие опухоли, не поддающиеся визуализации с помощью КТ.
3. Возможности разных проб. Последовательность и число проб, необходимых для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга, зависят от трудности задачи. Иногда эктопический и гипофизарный варианты синдрома удается дифференцировать уже на основании результатов короткой пробы с дексаметазоном, определения базального уровня АКТГ в плазме и результатов исследования локализации источника АКТГ (КТ, проба крови из нижних каменистых синусов). В других случаях для выяснения причины гиперкортизолемии требуется длинная проба с дексаметазоном либо катетеризация нижних каменистых синусов с определением уровня АКТГ после введения кортиколиберина. Надежность результатов всех этих проб зависит от множества причин. Например, при волнообразном течении синдрома необходимо повторять исследования через определенные промежутки времени. Депрессия, употребление алкоголя и стресс могут быть причинами ложноположительных результатов в пробах с дексаметазоном. Встречаются формы надпочечникового и эктопического синдрома Кушинга, при которых пробы с дексаметазоном дают ложноотрицательные результаты.
В. Установление локализации основного патологического процесса
1. Гипофизарный синдром Кушинга
а. Рентгенологическое исследование турецкого седла выявляет 10—15% опухолей гипофиза.
б. КТ при разрешающей способности < 1 мм выявляет до 85% микроаденом при гипофизарном синдроме Кушинга. Однако к результатам КТ, свидетельствующим о наличии АКТГ-секретирующей аденомы, следует относиться с осторожностью. Диагноз должен быть подтвержден лабораторными исследованиями.
2. Надпочечниковый синдром Кушинга
а. Исследование надпочечников нужно начинать именно с КТ, поскольку это неинвазивный метод.
б. УЗИ брюшной полости позволяет определить, на какой стороне расположена опухоль надпочечника.
в. В некоторых случаях МРТ дополняет результаты КТ, но при малых размерах опухоли надпочечника чувствительность этого метода не превышает чувствительности КТ. На T2-взвешенных томограммах удается различать рак и аденому надпочечников, что помогает определить объем хирургического вмешательства. КТ надпочечников нередко дает ложноположительные результаты, поэтому окончательный диагноз надпочечникового синдрома Кушинга должен быть подтвержден лабораторными исследованиями. При небольших опухолях надпочечников могут потребоваться специальные диагностические процедуры, такие, как ретроградная флебография надпочечников или сцинтиграфия с 131I-холестерином.
3. Эктопический синдром Кушинга. Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет опухоль легких примерно у половины больных (обычно овсяноклеточный рак легкого). С помощью КТ и МРТ удается выявить эктопические АКТГ-секретирующие опухоли легких у большего числа больных. Поэтому КТ и МРТ являются методами выбора. Секреция АКТГ некоторыми эктопическими опухолями (карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы) подавляется высокими дозами дексаметазона, т. е. эти опухоли имитируют гипофизарный синдром Кушинга. Поскольку такие опухоли поддаются хирургическому лечению, их выявление и визуализация — важная задача диагностики.