Первичный гиперальдостеронизм
XII. Общие сведения. Клубочковая зона коры надпочечников секретирует несколько гормонов, обладающих минералокортикоидными свойствами; самый важный из них — альдостерон. Минералокортикоидная активность предшественника альдостерона — 11-дезоксикортикостерона — примерно в 30 раз ниже, чем у альдостерона. Главный глюкокортикоидный гормон кортизол может связываться с рецепторами минералокортикоидов, но в нормальных условиях он проявляет лишь минимальную минералокортикоидную активность (поскольку кортизол быстро превращается в неактивный кортизон под действием 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы, локализованной рядом с рецепторами кортизола). Тем не менее избыток кортизола может давать такой же эффект, как избыток минералокортикоидов.
Главный регулятор секреции альдостерона — ренин-ангиотензиновая система. Ренин, секретируемый клетками юкстагломерулярного аппарата почек, катализирует превращение циркулирующего неактивного предшественника ангиотензина II — ангиотензиногена в ангиотензин I. Последний превращается в ангиотензин II под влиянием АПФ. Продукция ангиотензина II зависит от ОЦК и уровня натрия. Уменьшение ОЦК вызывает повышение АРП и тем самым увеличение продукции ангиотензина II. Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, который вызывает задержку натрия и воды и восстановление ОЦК. Напротив, увеличение ОЦК снижает АРП и подавляет образование ангиотензина II и секрецию альдостерона; в результате экскреция натрия и воды увеличивается. Секреция альдостерона зависит также от АКТГ и уровня калия. Даже небольшое повышение уровня калия в крови вызывает значительное усиление секреции альдостерона, что, в свою очередь, увеличивает экскрецию калия. При гипокалиемии секреция альдостерона тормозится, а экскреция калия уменьшается.
XIII. Этиология. Первичный гиперальдостеронизм — это автономная гиперсекреция альдостерона надпочечниками, тогда как при вторичном гиперальдостеронизме усиление секреции альдостерона обусловлено вненадпочечниковыми факторами (например, повышением АРП). Известные формы первичного гиперальдостеронизма:
А. Альдостерома (альдостеронсекретирующая аденома надпочечников, синдром Конна) — около 60% всех случаев.
Б. Идиопатический гиперальдостеронизм, обусловленный двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников (примерно 40% случаев).
В. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии, — редкое семейное заболевание, обусловленное дефектом гена 18-гидроксилазы. Клинические признаки и гормонально-метаболические нарушения, характерные для гиперальдостеронизма, исчезают после лечения глюкокортикоидами.
Г. Альдостеронсекретирующий рак надпочечников (редко).
Распространенность первичного гиперальдостеронизма среди лиц с артериальной гипертонией точно не установлена (по данным литературы — от 0,01 до 2,2%).
XIV. Клиническая картина. Почти все патофизиологические сдвиги при первичном гиперальдостеронизме объясняются действием избытка альдостерона на транспорт натрия и калия в почках. Так, усиление реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах приводит к гиперволемии и артериальной гипертонии, а усиление экскреции ионов калия и водорода — к гипокалиемии и легкому метаболическому алкалозу.
А. Наиболее яркий и частый симптом первичного гиперальдостеронизма — артериальная гипертония. Она может быть умеренной или выраженной; диастолическое АД нередко превышает 110 мм рт. ст.
Б. При гипокалиемии (< 3,5 мэкв/л) у больного могут появиться симптомы дефицита калия: мышечная слабость, утомляемость, судороги; в тяжелых случаях — парезы и миоплегии. При выраженной гипокалиемии нарушается концентрационная способность почек, развиваются полиурия и полидипсия, резистентные к АДГ. После восстановления уровня калия эти симптомы исчезают. Поскольку хроническая гипокалиемия нарушает возбудимость миокарда, на ЭКГ отмечаются удлинение интервалов QT и зубцы U.
В. Гипокалиемия нарушает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Поэтому примерно у 50% больных с первичным гиперальдостеронизмом наблюдается нарушение толерантности к глюкозе.
Г. Легкий метаболический алкалоз при гиперальдостеронизме обусловлен гипокалиемией, а не непосредственным эффектом альдостерона. Выраженность метаболического алкалоза зависит от степени гипокалиемии.
Д. При первичном гиперальдостеронизме отеков не бывает.
Е. Хроническая гипокалиемия может ослаблять некоторые сердечно-сосудистые рефлексы; поэтому иногда наблюдаются ортостатическая гипотония и брадикардия.
XV. Диагностика. Классические биохимические критерии диагноза первичного гиперальдостеронизма: гипокалиемия в сочетании с повышенной концентрацией калия в моче; пониженная АРП; повышенный уровень альдостерона, который не удается снизить путем увеличения ОЦК или нагрузки NaCl. Ни один из этих критериев в отдельности не может служить основанием для диагноза первичного гиперальдостеронизма при индивидуальном или массовом обследовании больных с артериальной гипертонией. Гипотензивные средства либо повышают, либо снижают АРП и уровень альдостерона, а некоторые из них влияют и на содержание калия в крови. Поэтому за 2 нед до обследования надо попытаться отменить все гипотензивные препараты.
А. Начальные исследования
1. Калий. Выраженная гипокалиемия (£ 2,7 мэкв/л), не связанная с приемом гипотензивных препаратов, у больных с артериальной гипертонией обычно обусловлена первичным гиперальдостеронизмом, чаще всего — альдостеромой. У многих больных концентрация калия в сыворотке достигает 3,5 мэкв/л, а в последнее время все чаще встречается нормокалиемический гиперальдостеронизм (уровень калия > 3,5 мэкв/л). Поэтому необходимо оценить экскрецию калия с мочой. При уровне калия в сыворотке < 3,5 мэкв/л экскреция калия, превышающая 30 мэкв/сут, считается чрезмерной и указывает на избыток минералокортикоидов. У больных гипертонической болезнью, получающих диуретики, при уровне калия в сыворотке 30 мэкв/сут) обычно сохраняется. Целесообразно 2—3 раза повторить определение калия в сыворотке и моче после отмены диуретиков. Поскольку секреция альдостерона зависит от содержания калия в сыворотке, у некоторых больных снижение концентрации калия может уменьшать и как бы «нормализовать» секрецию альдостерона.
2. Ортостатическая проба с фуросемидом. Для выявления первичного гиперальдостеронизма (гиперволемических форм артериальной гипертонии с низкой АРП) определяют АРП после стимуляции фуросемидом. Эту пробу можно проводить амбулаторно. Снижение АРП при первичном гиперальдостеронизме вызвано постоянной гиперволемией. Пониженная АРП обнаруживается лишь у 60—80% больных с первичным гиперальдостеронизмом. Это обусловлено тем, что многие больные с артериальной гипертонией принимают диуретики и вазодилататоры, усиливающие секрецию ренина. Кроме того, низкая АРП наблюдается у 25% больных гипертонической болезнью, а также у пожилых. Поэтому оценка АРП имеет диагностическое значение только в том случае, когда АРП определяют в положении стоя после умеренной физической нагрузки и стимуляции диуретиками (в положении стоя уменьшается эффективный ОЦК, а диуретики вызывают потерю натрия и снижение ОЦК). Диагноз первичного гиперальдостеронизма устанавливают, если АРП < 2 нг/мл/ч. Нормальная АРП после процедур, снижающих ОЦК, не исключает диагноз первичного гиперальдостеронизма.
а. Методика
1) Не менее чем за 2 нед до исследования отменяют все гипотензивные средства; специальная диета не требуется. В день исследования кровь берут между 8:00 и 12:00.
2) Перед взятием крови больной должен 30—60 мин лежать на спине. В 8:00—9:00 берут кровь в предварительно охлажденные пробирки с ЭДТА.
3) Больному дают 80 мг фуросемида внутрь и запрещают ложиться в течение 3—4 ч.
4) Спустя 3—4 ч опять берут кровь.
б. Оценка результатов. АРП < 2 нг/мл/ч может наблюдаться при первичном гиперальдостеронизме, гипертонической болезни с низкой АРП, а также при врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 11бета-гидроксилазы или 17альфа-гидроксилазы. АРП < 2 нг/мл/ч очень редко встречается при синдроме мнимого избытка минералокортикоидов и при синдроме Лиддла.
3. Альдостерон. Определяют уровень альдостерона в сыворотке или суточную экскрецию альдостерона с мочой. Секреция альдостерона снижается при гиперволемии, гипокалиемии и при увеличении потребления натрия. При старении уровень альдостерона в сыворотке и моче снижается на 50—70%, поэтому при выяснении причин артериальной гипертонии у больных старше 60 лет надо делать поправку на возраст. У 30% больных с первичным гиперальдостеронизмом базальный уровень альдостерона не выходит за пределы нормы. При гипокалиемии (< 3,5 мэкв/л) надо сначала восполнить дефицит калия, а после этого повторить определение альдостерона. Для восполнения дефицита калия в течение 5 сут назначают диету, содержащую 200 мэкв/сут калия, либо дают раствор хлорида калия внутрь по 60—120 мэкв/сут.
Определение базального уровня альдостерона не всегда позволяет установить диагноз первичного гиперальдостеронизма, поскольку при этой болезни базальный уровень гормона весьма изменчив. Более информативны стимуляционные пробы, основанные на увеличении ОЦК: проба с изотоническим раствором NaCl, проба с пищевой нагрузкой NaCl или пробы с минералокортикоидами. При первичном гиперальдостеронизме уровень альдостерона в этих пробах не снижается или снижается незначительно. При любом другом заболевании уровень альдостерона снижается более чем на 50%.
4. Проба с изотоническим раствором NaCl
а. Определяют базальный уровень альдостерона в сыворотке.
б. В течение 4 ч вводят 0,9% NaCl в/в (скорость инфузии — 500 мл/ч; общий объем — 2 л).
в. Повторно берут кровь для определения альдостерона и калия. В норме после инфузии содержание альдостерона в сыворотке снижается не менее чем на 50% (концентрация альдостерона становится меньше 140 пмоль/л). При первичном гиперальдостеронизме концентрация альдостерона превышает 280 пмоль/л.
Б. Дифференциальная диагностика альдостеромы и идиопатического первичного гиперальдостеронизма. Основной метод лечения альдостеромы — хирургическое вмешательство. Напротив, большинству больных идиопатическим первичным гиперальдостеронизмом показано медикаментозное лечение. Кроме того, они плохо переносят операцию. Поэтому перед выбором лечения необходимо выяснить причину гиперальдостеронизма.
1. Ортостатическая проба. Клетки альдостеромы секретируют альдостерон в ответ на АКТГ, но не на ангиотензин II. Наоборот, при двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников основным регулятором секреции альдостерона является ангиотензин II.
а. Методика
1) Кровь для определения АРП и базального уровня альдостерона в сыворотке берут между 8:00 и 9:00. Перед взятием крови больной должен 30 мин лежать на спине.
2) Больного отпускают на 3—4 ч, затем опять берут кровь.
б. Оценка результатов. У здоровых людей переход в вертикальное положение повышает АРП и, соответственно, уровень альдостерона в сыворотке; при умеренной физической нагрузке эти показатели увеличиваются еще больше. У больных с альдостеромой секреция ренина подавлена, уровень альдостерона не зависит от положения тела и изменяется соответственно суточному ритму секреции АКТГ, снижаясь с 8:00 до 12:00. У больных с двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников при переходе в вертикальное положение уровень альдостерона повышается так же, как в норме (более чем на 25% базального уровня), поскольку у таких больных секреторная реакция юкстагломерулярного аппарата на изменение позы частично сохранена, а надпочечники обладают повышенной чувствительностью к ангиотензину II. Почти у 50% больных с альдостеромой переход в вертикальное положение также сопровождается увеличением уровня альдостерона. Кроме того, показано, что повышение уровня альдостерона при изменении позы зависит от базального уровня альдостерона, а не от характера патологического процесса в надпочечниках. Эти факты заставляют усомниться в пригодности ортостатической пробы для дифференциальной диагностики альдостеромы и двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников.
2. Уровень 18-гидроксикортикостерона в сыворотке. 18-гидроксикортикостерон — это непосредственный предшественник альдостерона. Так же как альдостерон, 18-гидроксикортикостерон образуется в клубочковой зоне коры надпочечников и выбрасывается в кровь. Секреция 18-гидроксикортикостерона значительно повышена при альдостероме. Уровень 18-гидроксикортикостерона в сыворотке > 100 нг% дает основание установить окончательный диагноз альдостеромы. Если же у больного с первичным гиперальдостеронизмом уровень 18-гидроксикортикостерона < 100 нг%, следует заподозрить двустороннюю диффузную мелкоузелковую гиперплазию коры надпочечников (особенно в тех случаях, когда уровень 18-гидроксикортикостерона < 50 нг%).
3. КТ и МРТ надпочечников. Если лабораторный диагноз первичного гиперальдостеронизма не вызывает сомнений, для визуализации опухолей надпочечников используют КТ или МРТ. Так можно установить локализацию различных опухолей. У больных идиопатическим первичным гиперальдостеронизмом КТ и МРТ позволяют выявить изменения надпочечников (например, диффузное увеличение обеих желез), хотя во многих случаях размеры и структура надпочечников не изменяются.
4. Сцинтиграфия надпочечников с 131I-холестерином часто помогает дифференцировать причины первичного гиперальдостеронизма. Усиленное накопление изотопа в одном надпочечнике после длительного подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы дексаметазоном (0,5 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 сут) указывает на альдостерому, тогда как симметричное накопление изотопа свидетельствует скорее о двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников.
5. Определение концентраций альдостерона в надпочечниковых венах
а. Флебография надпочечников (катетеризация надпочечниковых вен) — точный, хотя и сложный, метод дифференциальной диагностики при первичном гиперальдостеронизме. Сравнение концентраций альдостерона в оттекающей от надпочечников крови позволяет установить, на какой стороне локализован патологический процесс.
б. Причины ошибок
1) Взятие крови только из одной надпочечниковой вены во время случайного кратковременного выброса альдостерона из обоих надпочечников. Этой ошибки можно избежать, одновременно забирая кровь, оттекающую от обоих надпочечников.
2) Эффект разведения: соотношение объемов надпочечниковой и ненадпочечниковой венозной крови в пробах, взятых с разных сторон, может быть различным из-за неправильного положения катетера (например, с одной стороны получают «чистую» надпочечниковую пробу, а с другой — «разведенную» пробу). Чтобы учесть эффект разведения, одновременно определяют концентрации альдостерона и кортизола в обеих надпочечниковых венах и в нижней полой вене и рассчитывают отношение альдостерон/кортизол для каждой пробы. В крови, оттекающей от надпочечника, пораженного альдостеромой, отношение альдостерон/кортизол гораздо выше, чем в крови, оттекающей от непораженной железы. Для альдостеромы характерны не только высокая концентрация альдостерона и увеличенное отношение альдостерон/кортизол на стороне поражения. На контралатеральной стороне концентрация альдостерона и отношение альдостерон/кортизол гораздо ниже, чем в нижней полой вене.
В. Пробное лечение дексаметазоном. У некоторых больных с диагнозом двусторонней гиперплазии коры надпочечников может наблюдаться особая форма первичного гиперальдостеронизма — гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии. Эта форма заболевания характерна для детей, подростков, молодых людей и для больных, в семейном анамнезе которых часты случаи артериальной гипертонии. Этиология и патогенез этой формы первичного гиперальдостеронизма Лечение таких больных дексаметазоном уже через 3—4 нед полностью нормализует АД и устраняет гормонально-метаболические нарушения (гипокалиемию, гиперальдостеронизм и гипоренинемию). Диагноз гиперальдостеронизма, поддающегося глюкокортикоидной терапии, устанавливают на основании результатов пробного лечения дексаметазоном (2 мг/сут внутрь в течение 4 нед) или преднизоном (5 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 4—6 нед). Во время лечения следят за АД и уровнем калия; после пробного лечения определяют уровень альдостерона и АРП.