ОБМЕН ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ У МАТЕРИ И ПЛОДА
Общий метаболический эффект беременности у здоровой женщины складывается из двух внешне противоположно направленных сдвигов: 1) «ускоренное голодание», обусловливающее тенденцию к гипогликемии натощак и гиперкетонемии; 2) инсулинорезистентность, обусловливающая тенденцию к гипергликемии после еды. Которое из этих влияний преобладает — зависит от периода беременности (1-я или 2-я половина) и от того, анализируется ли сытое или голодное состояние.
Ускоренное голодание
Влияние беременности на обмен веществ через несколько часов после приема пищи (натощак) заключается в снижении уровня глюкозы и инсулина в плазме и одновременном увеличении концентрации кетоновых тел и свободных жирных кислот. Таким образом, гормональная и субстратная среда после ночного (в течение 12—14 ч) голодания сравнима с той, которая в отсутствие беременности наблюдается через 24—36 ч голодания, что и определило термин «ускоренное голодание». Механизм этой реакции сводится к непрерывному оттоку глюкозы и аминокислот из крови матери в кровь плода (,рис. 10—50).
Плод потребляет только глюкозу, причем утилизация им глюкозы не зависит от доступности материнского инсулина. Действительно, ни инсулин, ни глюкагон матери не проникает через плаценту, тогда как глюкоза быстро переносится через нее с помощью механизма облегченной диффузии. Скорость утилизации глюкозы плодом к моменту родов составляет 6 мг/кг в 1 мин, что в 2—3 раза выше, чем у здорового взрослого человека. Хотя материнский инсулин и не поступает в плод, островки Лангерганса самого плода продуцируют инсулин, начиная уже с 12-й недели беременности, причем этот гормон во внутриутробной жизни является основным фактором роста.
Кроме глюкозы в плод из организма матери активно транспортируются аминокислоты. Они не только используются для синтеза белка, но могут и распадаться, превращаясь в энергетический субстрат. Независимо от пути их конечного метаболизма перенос аминокислот к плоду приводит к развитию у матери гипоаминоацидемии и тем самым уменьшает доступность аминокислот (особенно аланина) для глюконеогенеза в материнском организме.
Таким образом, последовательность событий, определяющих ускоренное голодание, связана с утилизацией глюкозы плодом, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме матери. Вследствие этого уровень инсулина в плазме матери снижается, что в свою очередь приводит к усилению липолиза и гиперкетонемии. Одновременное уменьшение доступности аминокислот усиливает состояние гипогликемии, так как ограничивает глюконеогенез в материнском организме.
Рис. 10—50. Обмен субстратами и гормонами между матерью и плодом при нормально текущей беременности. Глюкоза легко проникает через плаценту (путем облегченной диффузии) и непрерывно «отсасывается» плодом из крови матери. Происходит так;ке активный транспорт аминокислот и перенос кетоновых тел к плоду. В отличие от этого инсулин, глюкагон и свободные жирные кислоты (СЖК) матери в кровь плода не попадают.
С клинической точки зрения наиболее важной реакцией в ответ на голодание является повышение уровня кетоновых тел в крови. Хотя свободные жирные кислоты не проникают через плаценту, кетоновые тела быстро поступают в кровь плода, где они могут окисляться, особенно мозгом зародыша [250]. Однако утилизация кетоновых тел может иметь и вредные последствия для психоневрологического развития. Кетонемия у матери, будь то вследствие голодания или диабета, связана со значительным уменьшением коэффициента интеллектуальности у потомства, обследованного в 3—5-летнем возрасте [251]. Следовательно, при ведении беременности необходимо обращать особое внимание на то, чтобы не допускать «голодательного» кетоза (частый прием пищи, сохранение достаточной ее калорийности и общего содержания углеводов в ней) и предотвращать возможность развития диабетической гиперкетонемии вследствие недостаточной инсулинотерапии.
Гипергликемия после еды
Обусловливая тенденцию к снижению уровня глюкозы в плазме-натощак, беременность в то же время сопровождается более высоким, чем у небеременных, уровнем глюкозы в плазме после еды. Крупные популяционные исследования показывают, что, если не внести поправку в критерии нарушения толерантности к глюкозе (повысив показатель на 2-м часу глюкозотолерантного теста на 250 мг/л), то в категорию лиц с нарушенной глюкозотолерантностью попало бы чрезвычайно большое число беременных [252]. Больше того, даже с учетом такой поправки наблюдается значительное число женщин, у которых глюкозотолерантность при беременности нарушается и у которых после родов результаты соответствующего теста возвращаются к норме («гестационный диабет»). Причиной чрезмерного повышения уровня глюкозы в плазме после еды при нормально текущей беременности является не дефицит инсулина, а физиологическое развитие инсулинорезистентности.
При беременности, особенно во II и III триместре, реакция инсулина плазмы на прием глюкозы или белка усилена. Гиперин- сулинемия и нормальный или повышенный уровень глюкозы свидетельствуют о снижении чувствительности тканей к инсулину. Дополнительное указание на это дали наблюдения, согласно которым во 2-й половине беременности снижается гипогликемизирующий эффект и экзогенного инсулина. Причина такой инсулинорезистентности выяснена не полностью, но она может быть связана с выработкой плацентарных гормонов (плацентарный лактоген, эстрогены и прогестерон) — антагонистов инсулина, причем они одновременно могут обладать стимулирующим действием на секрецию инсулина.
Плацентарный лактоген человека (ПЛЧ), называемый также хорионическим соматомаммотропином (ХСЧ), представляет собой полипептидный гормон, вырабатываемый синцитиотрофобластом. Химически и иммунологически этот гормон сходен с гипофизарным гормоном роста, но его концентрация в крови к концу беременности в 1000 раз превышает концентрацию гормона роста.
Плацентарный лактоген человека не только оказывает анаболическое (на синтез белка) и липолитическое действие, но и обладает маммотропным и лютеотропным действием. После острой инфузии ПЛЧ небеременным в течение 5—12 ч наблюдалось легкое, но отчетливое нарушение толерантности к глюкозе [253]. Это проявилось небольшим снижением скорости утилизации глюкозы, несмотря на повышение уровня инсулина в крови. Хотя ПЛЧ и обладает признанным антиинсулиновым действием, важно отметить, что при диабете у беременных отсутствует закономерная связь между уровнем этого гормона и потребностью в инсулине [254]. Больше того, уровень ПЛЧ в крови матери не меняется под действием физиологических колебаний уровня глюкозы в крови.
Беременность характеризуется не только повышением уровня ПЛЧ, но и увеличением секреции эстрогенов и прогестерона плацентой, которые легко попадают в кровь матери. В отношении влияния эстрогенов на углеводный обмен не существует полного единства мнений. Вполне может быть, что синтетические эстрогены обладают более выраженным антиинсулиновым действием, чем природные гормоны. Так, хотя введение эстрадиола и приводит к гиперинсулинемии, это сопровождается повышением, а не снижением толерантности к глюкозе, что согласуется с данными о положительном влиянии природных эстрогенов на течение диабета у частично панкреатэктомированных животных. Таким образом, эстрогены могут, очевидно, принимать участие в генезе гиперинсулинемии, но, вероятно, не являются важным фактором, определяющим инсулинорезистентность при беременности. Однако прогестерон может играть более существенную роль в развитии тканевой нечувствительности к инсулину [255].
Снижение чувствительности тканей к инсулину в состоянии •сытости у здоровых беременных (судя по гиперинсулинемии после еды) в сочетании с появлением (особенно во II и III триместрах) у некоторых до того здоровых женщин транзиторного диабета («гестационный диабет») или временным повышением потребности в инсулине у женщин, ранее заболевших диабетом (см. ниже), позволяет рассматривать беременность как диабетогенное состояние.
ДИАГНОЗ
Диагностика диабета у беременных требует специального рассмотрения. Во-первых, нарушение глюкозотолерантности даже в отсутствие явного диабета может увеличивать показатель смертности плодов, причем лечение инсулином у таких женщин может сопровождаться снижением этого показателя [256]. В связи с этим беременным проведение глюкозотолерантного теста более показано, чем небеременным. Во-вторых, как уже отмечалось, при беременности необходимо вносить поправки в диагностические критерии глюкозотолерантности. В-третьих, обычная тенденция к развитию почечной глюкозурии у беременных может привести к гипердиагностике диабета.
Показания к проведению глюкозотолерантного теста при беременности включают глюкозурию, обнаруживаемую чаще, чем при одном случайном анализе; отягощенный по диабету семейный анамнез (один и оба родителя), особенно при ожирении у женщины; предшествующее рождение детей с массой тела более 4,5 кг; многоводие и мертворождаемость в анамнезе, неонатальную смертность или врожденные аномалии у детей без очевидных причин. Преимущество следует отдавать оральному глюкозотолерантному тесту. В соответствии с тенденций к гипогликемии натощак, равно, как и гипергликемии после еды, характерной для беременности, при этом состоянии верхняя граница уровня глюкозы в плазме натощак ниже (1050 мг/л вместо 1250 мг/л), а 2-часового показателя выше (1650 мг/л вместо 1400 мг/л), чем у небеременных. O Sullivan и Mahan [252] показали, что у 20—30% лиц, у которых диагностируется «гестационный диабет», в течение последующих 2—8 лет развивается постоянный диабет.
Поскольку почечный порог для глюкозы при беременности обычно снижается, в таком состоянии нередко наблюдается глюкозурия на фоне нормального уровня глюкозы в плазме. Действительно, проверка глюкозотолерантности у беременных с глюкозурией перед родами (но при отсутствии других симптомов) в 75% случаев дает нормальные результаты. Таким образом, хотя выявление глюкозурии требует дальнейшей оценки состояния углеводного обмена с помощью орального глюкозотолерантного теста, диагноз диабета у беременных никогда не следует основывать только на результатах анализа мочи.