Болезни аденогипофиза и задержка роста
I. Общие сведения. Аденогипофиз вырабатывает ряд гормонов, регулирующих рост ребенка. Продукция гормонов аденогипофиза, в свою очередь, зависит от либеринов и статинов — гормонов гипоталамуса, поступающих в воротную систему гипофиза (см. рис. 9.1). Секреция либеринов и статинов контролируется адренергическими, холинергическими и дофаминергическими нейронами высших нервных центров. Кроме того, секреция некоторых гормонов аденогипофиза и либеринов тормозится гормонами периферических эндокринных желез по принципу отрицательной обратной связи. Таким образом, в регуляции роста участвуют гормоны гипоталамуса, аденогипофиза и периферических эндокринных желез — мишеней аденогипофизарных гормонов.
А. СТГ. Этот пептидный гормон образуется в соматотропных клетках аденогипофиза. Синтез и секреция СТГ контролируются двумя гипоталамическими гормонами: соматолиберином и соматостатином. Соматолиберин стимулирует, а соматостатин подавляет секрецию СТГ и блокирует стимулирующее действие соматолиберина. Установлено, что соматостатин вырабатывается не только в гипоталамусе, но и в других отделах нервной системы, а также в органах ЖКТ. Соматостатин подавляет секрецию многих гормонов, в том числе — инсулина, глюкагона и гастрина. Уровень секреции СТГ зависит от соотношения концентраций соматолиберина и соматостатина. Попадая в кровь, СТГ взаимодействует с СТГ-связывающим белком, гомологичным внеклеточному домену рецептора СТГ.
Б. ИФР. Рост-стимулирующий эффект СТГ опосредуется ИФР — гормонами, которые образуются под влиянием СТГ в печени и других тканях. Выделены два вида ИФР: ИФР-I и ИФР-II. Это близкие по строению одноцепочечные белки, сходные с проинсулином. ИФР-I и ИФР-II присутствуют в сыворотке преимущественно в виде комплексов со связывающими белками. Наиболее распространен ИФР-связывающий белок типа 3. ИФР-I и ИФР-II по-разному влияют на клетки-мишени. Это объясняется различиями взаимодействия ИФР с рецепторами. Как ИФР-I, так и ИФР-II связываются с рецепторами ИФР-I, однако сродство ИФР-I к рецепторам ИФР-I гораздо выше, чем сродство ИФР-II. Оба ИФР участвуют в развитии плода; в постэмбриональном периоде основное значение в регуляции роста имеет ИФР-I. Он стимулирует пролиферацию клеток всех тканей, в первую очередь — хрящевой и костной. Физиологическая роль ИФР-II в развитии ребенка и во взрослом организме пока не выяснена. Так же как и СТГ, оба ИФР действуют на гипоталамус и аденогипофиз по принципу обратной связи, контролируя синтез соматолиберина и соматостатина и секрецию СТГ.
В. ТТГ. Этот гликопротеидный гормон образуется в тиреотропных клетках аденогипофиза. Синтез и секреция ТТГ контролируются тиролиберином. ТТГ стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов (T3 и T4) — важнейших регуляторов роста всех тканей организма. Тормозя синтез тиролиберина и секрецию ТТГ, T3 и T4 замыкают петлю отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе.
Г. АКТГ. Синтез АКТГ в кортикотропных клетках аденогипофиза и секреция АКТГ контролируются кортиколиберином. Действуя на клетки коры надпочечников, АКТГ стимулирует синтез и секрецию кортизола — гормона с широким спектром действия. Исследования in vitro и in vivo показали, что низкие концентрации кортизола необходимы для роста клеток, но даже небольшой избыток этого гормона подавляет клеточную пролиферацию.
Д. ЛГ и ФСГ. Это гликопротеидные гормоны, секретируемые гонадотропными клетками аденогипофиза. Продукция ЛГ и ФСГ регулируется гонадолиберином. С начала пубертатного периода ЛГ и ФСГ регулируют синтез и секрецию половых гормонов и гаметогенез. ЛГ стимулирует секрецию прогестерона в яичниках и тестостерона — в яичках. ФСГ стимулирует секрецию эстрогенов в яичниках. Эстрогены и тестостерон определяют развитие вторичных половых признаков, пубертатное ускорение роста и закрытие эпифизарных зон роста длинных костей. Как и другие гормоны периферических эндокринных желез, эстрогены и тестостерон по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию гонадолиберина, ЛГ и ФСГ.
II. Задержка роста, обусловленная дефицитом СТГ. Абсолютный или относительный дефицит СТГ приводит к снижению продукции ИФР-I и является одной из самых распространенных причин задержки роста у детей. Хотя дефицит СТГ встречается сравнительно редко (1 случай на 10 000—20 000 детей), он выявляется примерно у 10% детей с выраженной низкорослостью, обращающихся в педиатрические эндокринологические учреждения. Низкорослость, обусловленная дефицитом СТГ, хорошо поддается лечению.
А. Этиология
1. Идиопатический дефицит СТГ.
2. Септооптическая дисплазия.
3. Голопрозэнцефалия.
4. Гистиоцитоз X.
5. Краниофарингиома.
6. Облучение или хирургическое вмешательство по поводу внутричерепных новообразований.
Б. Диагностика
1. Случайные однократные определения уровня СТГ в сыворотке далеко не всегда позволяют выявить дефицит этого гормона. Гораздо более информативно определение ИФР-I и ИФР-связывающего белка типа 3 (особенно у детей старше 5 лет). Эти методики можно использовать для массовых обследований.
2. Рентгенологическое определение костного возраста. У некоторых больных с дефицитом СТГ костный возраст отстает от паспортного более чем на 40%.
3. Рекомендуется длительное наблюдение за ребенком и последовательные многократные измерения роста, поскольку в большей части случаев дефицит СТГ приводит к снижению скорости роста.
4. Другие признаки дефицита СТГ:
а. Гипогликемия натощак.
б. Ожирение туловища.
в. Высокий голос.
5. Если анамнез и клиническая картина дают основание заподозрить дефицит СТГ, в амбулаторных условиях определяют концентрации ИФР-I и ИФР-связывающего белка типа 3 в сыворотке и проводят простейшие стимуляционные пробы для оценки секреции СТГ (см. табл. 9.1). Если результаты этих исследований указывают на дефицит СТГ, для подтверждения диагноза проводят дополнительные пробы в стационаре (см. табл. 9.2). Если в любой из проб уровень СТГ превысит 10 нг/мл, дефицит СТГ исключают.
В. Лечение. Самый действенный метод — заместительная гормональная терапия. Препараты СТГ, получаемые из ткани гипофиза человека (трупный материал), в настоящее время не применяют из-за опасности заражения болезнью Крейтцфельдта—Якоба. Используют соматропин — рекомбинантный человеческий СТГ, не менее эффективный, чем натуральный гормон. Обычно соматропин назначают в/м или п/к в дозах 0,025—0,05 мг/кг/сут. Если низкорослость обусловлена не дефицитом СТГ, а иными причинами (например, дефицитом половых гормонов при синдроме Тернера), рекомендуются несколько большие дозы соматропина.