А. Этиология и патогенез. Заболевание обусловлено избытком СТГ. Почти у всех больных обнаруживаются СТГ-секретирующие аденомы гипофиза, происходящие из соматотропных клеток. В большинстве случаев причиной опухолевой трансформации этих клеток являются активирующие мутации гена белка Gsальфа. Мутантный белок Gsальфа непрерывно стимулирует аденилатциклазу, что приводит к усилению пролиферации соматотропных клеток и к усилению продукции СТГ. В единичных случаях гиперсекреция СТГ бывает вызвана гиперплазией гипофиза или избыточной секрецией соматолиберина.
Б. Клиническая картина. Гиперсекреция СТГ у взрослых вызывает акромегалию; гиперсекреция СТГ у детей обычно приводит к гигантизму, а гиперсекреция СТГ на поздних стадиях полового развития (до закрытия эпифизарных зон роста) — к высокорослости.
1. Главные признаки акромегалии
а. Огрубление черт лица (увеличение надбровных дуг, скуловых костей, разрастание мягких тканей).
б. Непропорциональное увеличение размеров кистей и стоп.
2. Другие признаки
а. Чрезмерная потливость; обусловлена увеличением потовых желез и усилением обмена веществ.
б. Синдром запястного канала; обусловлен сдавлением срединного нерва гипертрофированной фиброзно-хрящевой тканью лучезапястного сустава.
в. Деформирующий остеоартроз; особенно выражен в крупных суставах, развивается вторично вследствие разрастания костной ткани и деформаций суставов (под действием веса).
г. Артериальная гипертония; по-видимому, обусловлена задержкой натрия почками под влиянием СТГ.
д. Нарушение толерантности к углеводам или инсулинонезависимый сахарный диабет; вызваны контринсулярным действием СТГ.
е. Гиперкальциурия; по-видимому, обусловлена стимулирующим действием СТГ на продукцию 1,25(OH)2D3.
ж. Галакторея; обусловлена либо собственной лактогенной активностью СТГ, либо смешанной аденомой, секретирующей не только СТГ, но и пролактин.
з. Апноэ во сне; может быть вызвано как обструкцией дыхательных путей, так и угнетением дыхательного центра.
и. Головная боль; обусловлена повышением ВЧД.
3. Причины повышенной смертности при акромегалии: поражения сосудов головного мозга, болезни сердца и легких. Кроме того, при акромегалии повышен риск полипоза и рака толстой кишки.
В. Диагностика. Характерный внешний вид и анамнез позволяют сразу заподозрить акромегалию. Для подтверждения диагноза проводят следующие лабораторные исследования:
1. Определяют базальный уровень СТГ в сыворотке в разные дни (дважды или трижды), чтобы исключить случайные колебания уровня СТГ.
2. Проба с глюкозой. Это самая надежная подтверждающая проба. Больному дают выпить раствор, содержащий 50—100 г глюкозы, и через 60—90 мин определяют уровень СТГ. В норме концентрация СТГ падает до очень низкого уровня (< 2 нг/мл) или вообще не определяется. Почти у всех больных акромегалией уровень СТГ после приема глюкозы не снижается или даже повышается.
3. Определяют уровень ИФР-I в сыворотке. При акромегалии уровень ИФР-I всегда повышен (если нет тяжелых сопутствующих заболеваний).
4. Обязательно определяют базальный уровень пролактина, поскольку почти у 40% больных имеются смешанные аденомы, секретирующие как СТГ, так и пролактин.
5. Когда диагноз акромегалии подтвержден, проводят КТ и МРТ области турецкого седла для выявления новообразования и исследование полей зрения. Акромегалия может быть вызвана не только аденомой гипофиза, но и другими опухолями гипофиза и гипоталамуса, а также функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы.
Г. Лечение
1. Лучевая терапия и хирургическое вмешательство дают одинаковые отдаленные результаты: примерно у 50—60% больных уровень СТГ становится ниже 5 нг/мл, содержание ИФР-I в сыворотке нормализуется. Преимущество хирургического вмешательства состоит в том, что уровень СТГ снижается сразу после операции. Если базальный уровень СТГ до лечения превышает 50 нг/мл, то после лучевой терапии часто сохраняется остаточная гиперсекреция СТГ. Таким образом, методом выбора для больных с базальным уровнем СТГ > 50 нг/мл является операция. При выборе лечения учитывают супра- или параселлярное распространение процесса и наличие нарушений зрения (см. табл. 6.5).
2. Для лечения акромегалии предлагалось множество лекарственных средств, но в настоящее время используют только бромокриптин (длительный ежедневный прием внутрь) и октреотид (п/к инъекции).
а. С помощью бромокриптина удается существенно снизить уровень СТГ лишь у 10—40% больных. К сожалению, лабораторные исследования не позволяют предсказать, у кого из больных лечение бромокриптином будет успешным. СТГ-секретирующие опухоли хуже поддаются лечению бромокриптином, чем пролактиномы. Поэтому бромокриптин используют главным образом как дополнительное средство после хирургического вмешательства или лучевой терапии. Побочные эффекты бромокриптина — тошноту, рвоту и ортостатическую гипотонию — можно свести к минимуму, принимая препарат дробными дозами во время еды. Суточную дозу увеличивают постепенно: на 2,5 мг каждые 3—4 сут до 15—30 мг/сут. Дальнейшее увеличение суточной дозы (до 50—75 мг/сут) лишь в редких случаях повышает эффективность лечения.
б. Октреотид гораздо более эффективен, чем бромокриптин. Однако из-за необходимости ежедневных п/к инъекций этот препарат используют реже. Обычно начинают с дозы 50 мкг 3 раза в сутки, увеличивая ее при необходимости до максимальной — 200 мкг 3 раза в сутки. Побочные эффекты октреотида: кишечные колики, жидкий стул, нарушение толерантности к глюкозе, желчнокаменная болезнь. Как правило, октреотид вызывает незначительную регрессию СТГ-секретирующих аденом.
в. Критерии эффективности лечения: уровни СТГ и ИФР-I нормализуются, разрастания мягких тканей регрессируют, синдром запястного канала исчезает или снижается его тяжесть, толерантность к глюкозе восстанавливается, потливость уменьшается, физическая активность повышается. Изменения скелета и остеоартроз, как правило, сохраняются, но не прогрессируют.
3. Длительное наблюдение. Определяют уровни СТГ и ИФР-I каждые 6 мес на протяжении первых 2—3 лет, позже — 1 раз в год. С такой же периодичностью проводят КТ или МРТ, исследование полей зрения и определение уровня пролактина (если исходно он был повышен). Каждые 1—2 года измеряют свободный T4, уровень тестостерона (у мужчин) и резерв АКТГ.