Стимуляция кругооборота фосфатидилинозитола и образования полифосфоинозитидов.
Инозитоловые фосфолипиды составляют небольшую, но важную часть фосфолипидов плазматической мембраны в большинстве эукариотических клеток. Главным инозитоловым липидом в большинстве клеток является фосфатидилинозитол (ФИ), в котором миоинозитол присоединен к диэфирной фосфатной группе диацилглицеринового скелета. Полифосфоинозитиды (ди- и трифосфоинозитолы), содержащие моно- или дважды фосфатированные гидроксильные группы пнозитола, присутствуют в плазматической мембране в меньших количествах. Инозитоловые фосфолипиды превращаются друг в друга под действием АТФ-зависимых киназ и фосфомоноэстераз и разрушаются фосфодиэстеразами до инозитолфосфатов и диацилглицерина.
Уже в течение нескольких лет известно, что при стимуляции секреторных клеток усиливается метаболизм ФИ с увеличением включения радиоактивного фосфата и инозитола в ФИ и его предшественник фосфатидат. В настоящее время установлено, что эта реакция отражает распад и ресинтез ФИ и, как постулировал Nichell [65], является общим следствием взаимодействия между лигандами и рецепторами клеточной поверхности. Позднее выяснилось, что эта реакция характеризует гормонрецепторные взаимодействия, приводящие к повышению внутриклеточной концентрации кальция.
Реакция ФИ часто не зависит от внеклеточной и внутриклеточной концентрации кальция и представляется общим процессом, сопутствующим активации рецепторов, приводящей к притоку или мобилизации кальция и повышению его концентрации в цитозоле. Отсюда было сделано предположение, что распад ФИ принимает участие в общем механизме, с помощью которого активация рецепторов клеточной поверхности контролирует мобилизацию кальция [65]. Повышение концентрации кальция в цитоплазме могло бы определяться увеличением проницаемости плазматической мембраны или высвобождением кальция из запасов в плазматической мембране или митохондриях. До сих пор в стимулируемых гормонами тканях отмечали отчетливую корреляцию между реакцией ФИ и мобилизацией кальция. В отличие от этого было показано, что некоторые гормоны, которые повышают внутриклеточный уровень цАМФ, но не кальция, практически не влияют на метаболизм фосфоинозитидов. Таким образом, реакция ФИ — это не просто общий ответ клеток на активацию их поверхностных рецепторов, но, по-видимому, характерная особенность стимулов, для которых мобилизация кальция является существенным компонентом реакции клеток-мишеней [65].
Дополнительной особенностью гормонрецепторных взаимодействий, обусловливающих реакцию ФИ, является повышение активности гуанилатциклазы и уровня цГМФ в клетке. Как уже отмечалось, это, вероятно, представляет собой следствие повышения внутриклеточной концентрации кальция, а не необходимый этап процесса активации, который вызывает характерную реакцию клетки-мишени на гормональную стимуляцию. Хотя между реакцией ФИ и мобилизацией кальция при активации многих клеточных рецепторов наверняка существует тесное сопряжение, природа связи между этими процессами пока не ясна. По всей вероятности, опосредование рецепторами кругооборота ФИ происходит в плазматической мембране клетки, в результате чего и увеличивается проницаемость для кальция и/или высвобождение кальция в цитоплазму. Стимулируемый гормоном распад ФИ мог бы являться важным компонентом некоторых механизмов, связанных с активацией рецепторов, вызывая открытие кальциевых каналов на клеточной поверхности, а также модулируя эффекты других рецепторов, которые активируют аденилатциклазу [65].
Другой важный аспект метаболизма ФИ связан с возможной ролью полифосфоинозитидов в действии пептидных гормонов. Эти сильно заряженные липиды подвергаются быстрому метаболическому кругообороту, особенно в головном мозге, и ускоряют свой распад при стимуляции a-адренергических и мускариновых рецепторов. В отличие от реакции ФИ, эти изменения зависят от уровня кальция и могут представлять собой вторичные ответы на повышение его концентрации в цитозоле подобно общему изменению активности гуанилатциклазы [28]. Потенциальная роль полифосфоинозитидов в действии гормонов установлена для коры надпочечников, в которой АКТГ остро повышает содержание дифосфо-и трифосфоинозитидов. Эти эффекты воспроизводятся и цАМФ, причем, как и эффекты АКТГ, они блокируются ингибиторами синтеза белка. Добавление дифосфоинозитида к надпочечниковым митохондриям или изолированным клеткам повышает продукцию прегненолона и кортикостерона, что свидетельствует об опосредующей роли полифосфоинозитидов в стимуляции стероидогенеза в надпочечниках под влиянием АКТГ и цАМФ [66].