I. Общие сведения
А. Определение. Гипогликемия — это снижение концентрации глюкозы в крови до уровня < 2,2 ммоль/л (в сыворотке или плазме < 2,5 ммоль/л). Гипогликемия — одна из самых частых причин смерти новорожденных и тяжелых нарушений ЦНС у детей. Это неотложное состояние, требующее своевременной диагностики и активного лечения.
Б. Этиология
1. Гипогликемия у новорожденных (проявляется сразу после рождения или в первые 3—5 дней жизни ребенка) может быть обусловлена недоношенностью, внутриутробной задержкой развития или врожденными нарушениями углеводного обмена. Непосредственные причины гипогликемии у новорожденных:
а. Дефицит веществ — источников глюкозы (например, гликогена).
б. Наследственные дефекты ферментов метаболизма углеводов (например, глюкозо-6-фосфатазы, участвующей в образовании глюкозы из гликогена).
в. Гиперинсулинемия.
г. Дефицит контринсулярных гормонов.
2. Гипогликемия у грудных детей и детей старшего возраста встречается реже. Возможные причины:
а. Гиперинсулинемия.
б. Врожденные нарушения обмена углеводов.
в. Приобретенное эндокринное заболевание (например, первичная надпочечниковая недостаточность).
г. Голодание, употребление алкоголя, введение инсулина, случайный прием пероральных сахаропонижающих лекарственных средств.
В. Последствия гипогликемии. Для развития головного мозга, особенно на первом году жизни ребенка, необходимы большие количества глюкозы. Поэтому нераспознанная или нелеченная гипогликемия у новорожденных и грудных детей приводит к тяжелым необратимым повреждениям ЦНС, эпилептическим припадкам и умственной отсталости. Чем тяжелее и продолжительнее гипогликемия и чем младше ребенок, тем выше риск стойких неврологических нарушений.
Г. Классификация гипогликемии представлена в табл. 33.1.
Д. Группы высокого риска преходящей гипогликемии:
1. Недоношенные новорожденные.
2. Маловесные новорожденные.
3. Новорожденные, родившиеся от матерей, больных инсулинозависимым сахарным диабетом или перенесших диабет беременных.
4. Новорожденные с тяжелым заболеванием (гемолитическая болезнь новорожденных, болезнь гиалиновых мембран).
Е. Распространенность гипогликемии: 1,5—3 случая на 1000 новорожденных; в группах высокого риска распространенность во много раз выше. Преходящая гипогликемия отмечается у 2 из 3 недоношенных маловесных новорожденных. Основная причина — дефицит источников глюкозы (гликогена, белков и жиров) в сочетании с дефектами ферментов глюконеогенеза в печени. Гиперинсулинемии и нарушений секреции контринсулярных гормонов у недоношенных маловесных новорожденных обычно не бывает. Преходящая гипогликемия наблюдается также у 80—90% детей, родившихся от матерей, больных инсулинозависимым сахарным диабетом или перенесших диабет беременных. У 10—20% детей из групп высокого риска развивается стойкая тяжелая гипогликемия.
II. Клиническая картина
А. Симптомы гипогликемии у новорожденных и грудных детей: вялость, сонливость, фасцикуляции, небольшое снижение температуры тела, вялое сосание, цианоз, апноэ, судороги. Очень важно отличить гипогликемию от других заболеваний, проявляющихся такими же симптомами (сепсиса, асфиксии, кровоизлияния в желудочки мозга, врожденных пороков сердца, последствий медикаментозного лечения матери). Дифференциально-диагностические признаки гипогликемии: низкий уровень глюкозы во время появления симптомов; исчезновение симптомов при нормализации уровня глюкозы; возобновление симптомов при снижении уровня глюкозы (триада Уиппла).
Б. У детей старшего возраста гипогликемия проявляется как у взрослых. Выделяют две группы симптомов:
1. Раздражительность, беспокойство, слабость, чувство голода, потливость, тремор, тахикардия, боли в области сердца, тошнота и рвота (обусловлены усилением секреции адреналина).
2. Оглушенность, сонливость, спутанность сознания, нарушения концентрации внимания, дизартрия, афазия, головная боль, изменения личности, судороги, потеря сознания, кома (обусловлены углеводным голоданием головного мозга).
В. У новорожденных и грудных детей симптомы гипогликемии обычно выражены не так ярко, как у детей старшего возраста.
Г. Преходящая гипогликемия у новорожденных может быть бессимптомной.
III. Критерии лабораторного диагноза гипогликемии
А. Опасная гипогликемия у доношенных новорожденных: концентрация глюкозы в крови < 1,7 ммоль/л (в сыворотке или плазме < 1,9 ммоль/л). Лечение начинают безотлагательно.
Б. Опасная гипогликемия у недоношенных и маловесных новорожденных: концентрация глюкозы в крови < 1,1 ммоль/л (в сыворотке или плазме < 1,4 ммоль/л). Лечение начинают безотлагательно.
В. Настораживающая гипогликемия у новорожденных: у ребенка в возрасте до 5 дней концентрация глюкозы в крови < 2,2 ммоль/л (в сыворотке или плазме < 2,5 ммоль/л). Необходимо пристальное наблюдение. Если уровень глюкозы не нормализуется на 5-й день жизни, начинают лечение.
Г. Опасная гипогликемия у детей старше 5 дней: концентрация глюкозы в крови < 2,2 ммоль/л (в сыворотке или плазме < 2,5 ммоль/л). Лечение начинают безотлагательно.
Нормальные концентрации глюкозы в крови и сыворотке или плазме у детей и взрослых (натощак) указаны в табл. 33.2.
Преходящая гипогликемия у новорожденных
А. Ведение больных и прогноз. У новорожденных с симптомами гипогликемии и у всех новорожденных из групп высокого риска определяют содержание глюкозы в крови с помощью тест-полосок. Если уровень глюкозы оказался ниже нормы, берут кровь для лабораторного исследования. Если диагноз гипогликемии подтвержден, назначают глюкозу в/в в виде инфузии. Преходящая гипогликемия обычно возникает в первые 6—10 ч жизни. Возникновению гипогликемии способствует задержка кормления. При правильном лечении гипогликемия проходит через 2—3 дня, после чего инфузию глюкозы постепенно прекращают. Прогноз при преходящей гипогликемии благоприятный. Тяжелых неврологических последствий не бывает, но возможны минимальные нарушения интеллекта.
Б. Важнейшие правила лечения
1. Инфузию глюкозы начинают со скоростью 6—8 мг/кг/мин (максимальный объем инфузионного раствора — 80 мл/кг/сут).
2. Нельзя вводить в периферическую вену растворы глюкозы с концентрацией > 12,5%.
3. Кормление во время инфузии стараются не прерывать.
4. Резкое прекращение инфузии может вызвать гипогликемию, поэтому дозу глюкозы уменьшают постепенно.
5. Если роженице вводят глюкозу в/в, то концентрация глюкозы в ее крови не должна превышать 11 ммоль/л. Избыток глюкозы поступает в кровь плода и стимулирует секрецию инсулина. Поэтому внезапное прекращение поступления глюкозы после отделения пуповины может вызвать тяжелую гипогликемию у новорожденного.
В. Предупреждение гипергликемии у беременных, страдающих диабетом, снижает риск гипогликемии у новорожденных. Кроме того, уменьшается риск макросомии, дыхательных нарушений, эритроцитоза, синдрома Жильбера (гипербилирубинемии новорожденных), гипокальциемии, врожденных пороков развития.
Стойкая гипогликемия у новорожденных
А. Общие сведения. Если гипогликемия сохраняется или рецидивирует, несмотря на увеличение скорости инфузии глюкозы до 12—16 мг/кг/мин, ее наиболее вероятные причины — гиперинсулинемия или дефицит контринсулярных гормонов (кортизола, СТГ, глюкагона) либо врожденные нарушения глюконеогенеза или синтеза гликогена. В таких случаях для устранения гипогликемии может потребоваться инфузия глюкозы со скоростью 20—25 мг/кг/мин. Характерный признак гиперинсулинемии — макросомия. Симптомы гипопитуитаризма (дефицита СТГ) — микропения, дефекты лица по средней линии (волчья пасть или заячья губа). При гликогенозах обычно наблюдается гепатомегалия.
Для выяснения причин стойкой гипогликемии проводят пробу с глюкагоном. Глюкагон вводят в/в или в/м в дозе 30 мкг/кг. Кровь берут перед введением глюкагона и через 30 мин после введения. Если больной получал глюкозу в инфузии, то инфузию прекращают за 30—60 мин до введения глюкагона и возобновляют после взятия второй пробы. Пробы направляют в лабораторию для определения метаболитов и гормонов, перечисленных в табл. 33.3. Не дожидаясь лабораторных результатов, начинают лечение по схеме, приведенной в табл. 33.4.
Б. Гиперинсулинемия
1. Диагноз
а. Признаки гиперинсулинемии:
1) Макросомия.
2) После введения глюкагона концентрация глюкозы в плазме возрастает более чем на 2,2 ммоль/л.
3) Содержание кетоновых тел (ацетона, бета-оксимасляной кислоты и ацетоуксусной кислоты) в моче низкое, или они отсутствуют.
4) Уровень свободных жирных кислот в крови низкий.
б. Диагноз подтверждается, если на фоне гипогликемии (при концентрации глюкозы в крови 72 пмоль/л. Обычно уровень инсулина превышает 144 пмоль/л.
2. Этиология. Наиболее частые причины гиперинсулинемии у новорожденных — гиперплазия бета-клеток поджелудочной железы, инсулинома или незидиобластоз. У некоторых детей одновременно наблюдаются все три типа дисплазии бета-клеток. Тип дисплазии может быть установлен только гистологическим исследованием ткани поджелудочной железы (биопсия во время панкреатэктомии или аутопсия).
Гиперинсулинемия и гипогликемия отмечаются примерно у 50% детей с синдромом Беквита—Видемана (макросомия, макроглоссия, грыжа пупочного канатика, спланхномегалия, увеличение почек, поджелудочной и половых желез, расщепленная мочка уха, макроцефалия, гемигипертрофия, сосудистый невус на лице). Больные с синдромом Беквита—Видемана предрасположены к нефробластоме, раку надпочечников, гепатобластоме и ретинобластоме.
3. Лечение. Если диагноз гиперинсулинемии установлен и гипогликемия сохраняется, несмотря на в/в введение глюкозы со скоростью более 10 мг/кг/мин на фоне лечения глюкокортикоидами и диазоксидом необходима субтотальная панкреатэктомия (удаление 80—95% ткани поджелудочной железы) без спленэктомии. Если причина гиперинсулинемии не устранена, у больных развиваются тяжелые неврологические нарушения. Есть сообщения о применении октреотида (аналог соматостатина, подавляющий секрецию инсулина) при гипогликемии у новорожденных и грудных детей, вызванной гиперинсулинемией. К сожалению, лечение октреотидом в этих случаях малоэффективно.
В. Дефицит контринсулярных гормонов
1. Гипопитуитаризм. Тяжелая гипогликемия в первые часы жизни наблюдается при гипопитуитаризме. Причины врожденного гипопитуитаризма: гипоплазия или аплазия аденогипофиза, анатомическое разобщение гипоталамуса и аденогипофиза (разрыв ножки гипофиза), функциональное разобщение гипоталамуса и аденогипофиза (дефицит или нарушение транспорта либеринов). Гипопитуитаризм приводит к дефициту СТГ, АКТГ и кортизола.
а. Клиническая картина. Симптомы врожденного гипопитуитаризма у мальчиков — микропения и крипторхизм (обусловлены дефицитом гонадотропных гормонов). У некоторых больных отмечаются дефекты лица по средней линии (волчья пасть или заячья губа). Несмотря на дефицит СТГ, низкорослость при рождении нехарактерна.
б. Лабораторная диагностика. При гипопитуитаризме в крови, взятой во время приступа гипогликемии, выявляется низкий уровень инсулина (< 72 пмоль/л), кортизола, T4, ТТГ и СТГ. Надо учитывать, что уровень СТГ у здоровых новорожденных в первые дни жизни повышен и составляет 20—40 нг/мл. Содержание кетоновых тел в крови и моче, свободных жирных кислот и мочевой кислоты в крови в пределах нормы. В отличие от новорожденных с гиперинсулинемией, у новорожденных с гипопитуитаризмом возрастание концентрации глюкозы после введения глюкагона в пределах нормы или на нижней границе нормы .
в. Лечение. Заместительная терапия глюкокортикоидами и соматропином дает прекрасные результаты. Такое лечение может потребоваться для предотвращения гипогликемии на протяжении первого года жизни ребенка. Заместительную терапию гидрокортизоном (0,75 мг/кг/сут внутрь в 2 или 3 приема) проводят пожизненно.
2. В редких случаях гипогликемия у новорожденных обусловлена наследственными синдромами — изолированным дефицитом СТГ или изолированным дефицитом АКТГ. Изолированный дефицит СТГ обычно сочетается с холестатической желтухой и гепатоспленомегалией. Для уточнения диагноза определяют СТГ, АКТГ и кортизол. Эффективна заместительная гормонотерапия (глюкокортикоидами).
Г. Врожденные нарушения обмена углеводов. Гипогликемия может наблюдаться у новорожденных с гликогенозами, галактоземией и болезнью кленового сиропа.
1. Гликогеноз типа I наиболее распространен и в большей части случаев бывает обусловлен дефектом глюкозо-6-фосфатазы — фермента эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Реже причиной гликогеноза типа I служит дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы — белка, переносящего глюкозо-6-фосфат из цитоплазмы в просвет эндоплазматического ретикулума. Из-за недостаточности глюкозо-6-фосфатазы или глюкозо-6-фосфат-транслоказы нарушается превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу на конечных стадиях гликогенолиза и глюконеогенеза. Главные проявления гликогеноза типа I: гипогликемия, метаболический ацидоз (лактацидоз), гепатомегалия. Биохимические признаки: резкое повышение уровней лактата, холестерина, триглицеридов, свободных жирных кислот и мочевой кислоты в крови; уровень глюкозы после введения глюкагона не увеличивается или увеличивается незначительно; могут наблюдаться кетонемия и кетонурия. Гликогеноз типа I обычно проявляется не сразу после рождения, а на протяжении первого года жизни. Однако у новорожденных с этим заболеванием в первые часы или дни жизни может возникнуть тяжелая гипогликемия, особенно при задержке кормления.
2. Галактоземия — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефектом ферментов, превращающих галактозу в глюкозу, в частности — галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. У новорожденных с галактоземией почти всегда наблюдается тяжелая гипогликемия в первые часы или дни после рождения. Клинические проявления галактоземии: непереносимость грудного молока и питательных смесей на основе коровьего молока, желтуха, гепатомегалия. Биохимические признаки: в моче определяется галактоза или другие восстанавливающие моносахариды (но не глюкоза !).
3. Болезнь кленового сиропа (валинолейцинурия) вызвана недостаточностью дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью и приводит к тяжелым поражениям ЦНС. Биохимические признаки: гипогликемия, кетонурия и кетонемия. Моча имеет характерный запах. Гипогликемия обусловлена нарушениями глюконеогенеза и повышением уровня лейцина в крови и обычно проявляется у новорожденных при задержке кормления.
Гипогликемия у грудных детей и детей старшего возраста
А. Распространенность. Гипогликемия у детей этих возрастных групп встречается гораздо реже, чем у новорожденных.
Б. Этиология
1. Наиболее вероятные причины гипергликемии у грудных детей — это легкие формы гиперинсулинемии, врожденного дефицита контринсулярных гормонов или врожденных нарушений обмена веществ. Гипогликемия, обусловленная этими нарушениями, проявляется обычно в возрасте 3—6 мес, когда ночной сон становится более продолжительным (интервалы между кормлениями удлиняются, и ночной период голодания ребенка достигает 8 ч).
2. У детей старше года гипогликемия чаще обусловлена неспособностью поддерживать нормогликемию при голодании или приобретенным дефицитом контринсулярных гормонов.
3. Чем дольше продолжается грудное вскармливание, тем позже проявляется гипогликемия.
В. Клиническая картина. Тяжелая гипогликемия проявляется судорогами, потерей сознания или комой. При легкой или среднетяжелой гипогликемии неврологические симптомы менее выражены (раздражительность, вялость, сонливость, нарушение координации движений). Для диагностики важно оценить регулярность появления симптомов гипогликемии и их связь с длительностью интервалов между кормлениями.
Г. Принципы диагностики. Определение глюкозы, инсулина и контринсулярных гормонов в крови, взятой в момент появления симптомов, может подтвердить диагноз и установить причину гипогликемии. При появлении судорог у грудного ребенка прежде всего надо исключить гипогликемию. Если кровь в момент припадка взять не удалось, проводят пробу с голоданием и введением глюкагона под постоянным наблюдением врача. Кормление прерывают на 10—20 ч; если возникают судороги, их устраняют в/в или в/м введением глюкагона. Перед введением глюкагона и через 30 мин после введения берут кровь для определения метаболитов и гормонов .
Д. Дифференциальная диагностика и лечение разных видов гипогликемии
1. Гиперинсулинемия. Это самая распространенная причина гипогликемии в первые 6 мес жизни.
а. Этиология
1) Чаще всего гиперинсулинемия обусловлена избыточной секрецией инсулина, вызванной гиперплазией бета-клеток, инсулиномой или незидиобластозом. Продолжительное голодание провоцирует гипогликемию у детей с этими заболеваниями.
2) Непереносимость лейцина. Избыточная секреция инсулина может быть вызвана аминокислотами, содержащимися в молоке, прежде всего — лейцином. У детей с непереносимостью лейцина гипогликемия возникает после кормления молоком или пищей, богатой лейцином. Секреция инсулина в ответ на лейцин обычно усилена и у детей с гиперплазией бета-клеток, инсулиномой или незидиобластозом.
3) Введение инсулина, прием пероральных сахаропонижающих средств и некоторых других препаратов может вызвать гиперинсулинемию у ребенка, не страдающего сахарным диабетом .
б. Лабораторная диагностика. В крови, взятой в момент появления симптомов гипогликемии, обнаруживают низкое содержание глюкозы, свободных жирных кислот и кетоновых тел. Концентрация инсулина превышает 72 пмоль/л при концентрации глюкозы менее 2,2 ммоль/л. Содержание СТГ и кортизола нормальное, метаболического ацидоза, лактацидоза и кетоацидоза нет. Введение глюкагона значительно повышает концентрацию глюкозы в плазме. Для дифференциальной диагностики лекарственной гипогликемии, вызванной введением инсулина, определяют концентрацию инсулина и C-пептида в одной и той же пробе сыворотки: концентрация инсулина может быть очень высокой (> 720 пмоль/л), а концентрация C-пептида непропорционально низкая (в норме инсулин и C-пептид секретируются бета-клетками в эквимолярных количествах). При гиперинсулинемии, вызванной иными причинами, концентрация C-пептида возрастает пропорционально концентрации инсулина.
в. Лечение. В отличие от новорожденных, грудным детям и детям старшего возраста не требуется длительная инфузия глюкозы и назначение соматропина или кортизола. Если гипогликемия обусловлена гиперплазией бета-клеток, инсулиномой или незидиобластозом, проводят длительное лечение диазоксидом (5—15 мг/кг/сут внутрь в 3 приема). Обычно диазоксид позволяет поддерживать нормогликемию на протяжении нескольких месяцев и даже лет. Эффективен также октреотид. При рецидивах гипогликемии на фоне лечения диазоксидом, а также при проявлении побочных эффектов диазоксида (гирсутизма, отеков, артериальной гипертонии, гиперурикемии) показана частичная панкреатэктомия. При непереносимости лейцина назначают соответствующую диету.
2. Дефицит СТГ или кортизола редко бывает причиной гипогликемии у детей старше 1 мес. Гипогликемия, обусловленная дефицитом этих гормонов, проявляется только после продолжительного голодания. Диагноз основан на результатах анализа крови, взятой во время приступа гипогликемии; прирост концентрации глюкозы после введения глюкагона снижен или в пределах нормы. Во время голодания концентрация глюкозы снижается, а концентрация свободных жирных кислот и кетоновых тел возрастает, как при гипогликемии голодания. Клинические признаки гипопитуитаризма или повреждения гипофиза у детей старшего возраста: низкорослость, замедленный рост, симптомы внутричерепного объемного образования (например, повышение ВЧД). Признаки первичной надпочечниковой недостаточности: гиперпигментация, повышенная потребность в соли, гипонатриемия и гиперкалиемия.
3. Гипогликемия голодания. Это самая распространенная форма гипогликемии у детей в возрасте от 6 мес до 6 лет.
а. Этиология. Причина гипогликемии голодания — неспособность поддерживать нормогликемию при голодании. Патогенез гипогликемии голодания не выяснен (за исключением гипогликемии после продолжительного голодания у больных с дефицитом контринсулярных гормонов — СТГ и кортизола). Гипогликемия голодания нередко возникает при недостаточном питании у больных с тяжелыми инфекциями или желудочно-кишечными нарушениями, особенно после долгого сна. Иногда в таких случаях гипогликемия проявляется судорогами или потерей сознания.
б. Лабораторная диагностика. В крови, взятой во время приступа гипогликемии, концентрации глюкозы и инсулина низкие, а концентрация кетоновых тел — высокая. Возможна кетонурия. Прирост концентрации глюкозы после введения глюкагона ниже нормы. Голодание в течение 14—24 ч провоцирует гипогликемию. Чтобы исключить дефицит контринсулярных гормонов, определяют содержание СТГ и кортизола.
в. Лечение. Если обнаружен дефицит СТГ или кортизола, проводят заместительную гормональную терапию. Если дефицита контринсулярных гормонов нет, назначают диету, богатую белком и углеводами; питание должно быть дробным (6—8 раз в сутки). При сопутствующих тяжелых заболеваниях рекомендуются напитки, содержащие большое количество глюкозы. Регулярно определяют концентрацию кетоновых тел в моче. Если на фоне диетотерапии появляется кетонурия, проводят инфузию глюкозы со скоростью 6—8 мг/кг/мин, чтобы предупредить тяжелую гипогликемию. Диетотерапия эффективна у большинства больных; в возрасте 7—8 лет приступы гипогликемии прекращаются.
Дефицит карнитина и нарушения обмена свободных жирных кислот
а. Общие сведения. Карнитин необходим для транспорта свободных жирных кислот из цитозоля в митохондрии, где происходит их окисление и образование кетоновых тел. В цитозоле свободные жирные кислоты присоединяются к коферменту A и в таком виде транспортируются через наружную мембрану митохондрий. На внешней поверхности внутренней мембраны митохондрий жирные кислоты отщепляются от кофермента A, присоединяются к карнитину и проникают внутрь митохондрий. На внутренней поверхности внутренней мембраны жирные кислоты отщепляются от карнитина и поступают в митохондриальный матрикс. Реакции присоединения и отщепления жирных кислот катализируются карнитинпальмитоилтрансферазами I и II. В митохондриальном матриксе жирные кислоты подвергаются бета-окислению. В результате образуется ацетил-кофермент A, который включается в цикл Кребса. В гепатоцитах часть кофермента A расходуется на образование кетоновых тел. При дефиците карнитина, дефектах карнитинпальмитоилтрансферазы или ферментов, катализирующих реакции бета-окисления, свободные жирные кислоты не могут быть использованы в качестве источника энергии. Поэтому потребление глюкозы тканями резко усиливается, что приводит к гипогликемии. Кроме того, недостаточное образование кетоновых тел усугубляет гипогликемию. У больных с дефицитом карнитина или с нарушениями обмена свободных жирных кислот голодание или недостаточное потребление углеводов провоцирует гипогликемию.
б. Классификация
1) Первичный дефицит карнитина наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлен дефектами ферментов синтеза карнитина. Первичный дефицит карнитина — редкая причина гипогликемии. Различают две формы первичного дефицита карнитина — генерализованную и миопатическую.
а) Генерализованная форма характеризуется низким содержанием карнитина в крови, мышцах, печени, сердце и других тканях и органах. Заболевание проявляется у грудных детей и у детей младшего возраста. Клиническая картина: тошнота, рвота, гипераммониемия, печеночная энцефалопатия, нарастающая слабость, кома. Прогноз неблагоприятный. Лечение левокарнитином и глюкокортикоидами эффективно не у всех больных.
б) Миопатическая форма характеризуется низким содержанием карнитина в мышцах и нормальным содержанием карнитина в крови и других тканях и органах. Клиническая картина: нарастающая мышечная слабость, тяжелая кардиомиопатия. Миопатическую форму первичного дефицита карнитина можно спутать с полимиозитом или миодистрофией. Показано лечение левокарнитином и глюкокортикоидами.
2) Вторичный дефицит карнитина может быть вызван заболеваниями печени (нарушение синтеза карнитина), почек (повышенная экскреция карнитина), недостаточным поступлением карнитина с пищей. Клиническая картина как при генерализованной форме первичного дефицита карнитина. Лечение левокарнитином не всегда эффективно.
3) Наследственные дефекты ферментов митохондриального транспорта и окисления свободных жирных кислот или образования кетоновых тел также приводят к вторичному дефициту карнитина. Гипогликемия на фоне низкого содержания карнитина отмечается при недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот, ацил-КоА-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот, оксиметилглутарил-КоА-лиазы, карнитинпальмитоилтрансфераз I и II. Эти синдромы в последнее время встречаются все чаще. Все они наследуются аутосомно-рецессивно и сопровождаются артериальной гипотонией и кардиомиопатией.
4) Ямайская рвотная болезнь вызвана употреблением в пищу незрелых плодов тропического кустарника Blighia sapida. Содержащийся в таких плодах токсин гипоглицин A блокирует митохондриальное окисление короткоцепочечных жирных кислот и вызывает накопление масляной, изовалериановой и пропионовой кислот в крови. В результате возникают тяжелая гипогликемия и метаболический ацидоз. Другие клинические проявления: рвота, вялость, сонливость, оглушенность, судороги, кома; нередко заболевание заканчивается смертью.
в. Лабораторная диагностика. Для гипогликемии, обусловленной дефицитом карнитина или нарушениями обмена свободных жирных кислот, характерны низкий уровень или отсутствие кетоновых тел в плазме, низкие уровни инсулина и СТГ, нормальный уровень кортизола. Концентрация глюкозы после введения глюкагона не повышается или повышается незначительно. Для подтверждения диагноза определяют содержание карнитина в плазме и в биоптате печени, а также содержание ацилкарнитина в моче. Гипогликемию, обусловленную дефицитом карнитина или нарушениями обмена свободных жирных кислот, следует отличать от гипогликемии, обусловленной гиперинсулинемией (поскольку уровень кетоновых тел при гиперинсулинемии тоже низкий). Для гиперинсулинемии характерны высокий уровень инсулина в сыворотке и значительное повышение концентрации глюкозы после введения глюкагона. Все остальные формы гипогликемии сопровождаются кетонемией и кетонурией.
Врожденные нарушения обмена углеводов
а. Гликогенозы
1) Гликогеноз типа I (недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатазы или транспортного белка глюкозо-6-фосфат-транслоказы) может проявиться тяжелой гипогликемией уже в первые часы или дни жизни новорожденного, но чаще наблюдается у грудных детей и детей старшего возраста. Клиническая картина: низкорослость, выступающий живот, гепатомегалия, эруптивные ксантомы, кровоточивость. Биохимические признаки: гипогликемия, стойкий метаболический ацидоз (лактацидоз), гиперлипопротеидемия. Уровни свободных жирных кислот, триглицеридов, лактата, пирувата и мочевой кислоты повышены, уровень инсулина снижен. Кровоточивость обусловлена нарушением функции тромбоцитов (но количество тромбоцитов нормальное). После введения глюкагона повышается концентрация лактата, но не глюкозы. Для подтверждения диагноза необходима биопсия печени с гистохимическим исследованием и определением активности ферментов in vitro. Основной способ лечения — интенсивная диетотерапия. Цель лечения: обеспечить постоянное поступление глюкозы. В ночные часы через назогастральный зонд или гастростому в желудок непрерывно вводят глюкозу или полимеры глюкозы (4—6 мг/кг/мин) либо сырой кукурузный крахмал (в количестве, обеспечивающем 1/3 суточной калорийности). Днем ребенку дают богатую углеводами пищу; питание должно быть дробным. Такое лечение быстро нормализует концентрацию глюкозы и другие лабораторные показатели, скорость роста и размеры печени. Однако у некоторых больных после курса диетотерапии приступы гипогликемии рецидивируют. Поэтому во время и после лечения больные нуждаются в постоянном наблюдении. У нелеченных детей с гликогенозом типа I частота приступов гипогликемии и их тяжесть постепенно уменьшаются с возрастом.
2) При гликогенозе типа III (недостаточность амило-1,6-глюкозидазы) и гликогенозе типа VI (недостаточность фосфорилазы в печени) симптомы гипогликемии при голодании и гепатомегалия выражены значительно слабее. Ацидоз нехарактерен. В обоих случаях для установления диагноза необходимы биопсия печени и определение активности ферментов in vitro. Эффективно частое кормление пищей, богатой углеводами; иногда при гликогенозе типа III требуется постоянное ночное зондовое кормление.
б. Недостаточность гликогенсинтетазы — очень редкое наследственное заболевание. У таких больных вообще не синтезируется гликоген и голодание вызывает тяжелую гипогликемию.
в. Нарушения глюконеогенеза
1) Недостаточность фруктозодифосфатазы проявляется тяжелой гипогликемией при продолжительном голодании или при сопутствующем инфекционном заболевании. Характерны гепатомегалия и стойкий лактацидоз, усиливающийся при голодании. Гипогликемию устраняют в/в инфузией глюкозы и бикарбоната. Фруктозу применять нельзя, поскольку фруктоза (так же как и аланин, глицерин и молочная кислота) подавляют синтез глюкозы и усугубляют гипогликемию. Диагноз основан на определении активности фермента в биоптатах печени или в лейкоцитах.
2) При непереносимости фруктозы (недостаточности фруктозодифосфатальдолазы) гипогликемия возникает только после приема фруктозы. Характерна выраженная гепатомегалия. Тяжелая гипогликемия может сопровождаться неукротимой рвотой. При умеренной гипогликемии наблюдаются вялое сосание и задержка роста. Назначают диету, не содержащую фруктозу. Детям старшего возраста запрещают есть сладости и другую пищу, содержащую фруктозу.
3) Недостаточность фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ключевого фермента глюконеогенеза, — очень редкая причина гипогликемии. Фосфоенолпируваткарбоксикиназа участвует в синтезе глюкозы из лактата, метаболитов цикла Кребса, аминокислот и жирных кислот. Поэтому при недостаточности этого фермента инфузия лактата или аланина не позволяет добиться нормогликемии. Напротив, введение глицерина нормализует концентрацию глюкозы, поскольку для синтеза глюкозы из глицерина фосфоенолпируваткарбоксикиназа не требуется. При тяжелой гипогликемии проводят инфузию глюкозы.
Алкогольная гипогликемия
А. Общие сведения. Прием алкоголя — распространенная причина тяжелой гипогликемии у грудных детей и детей старшего возраста. Ребенок может незаметно от взрослых выпить алкогольный напиток во время вечеринки. В этом случае гипогликемия обычно возникает на следующее утро. Иногда родители сами дают ребенку пиво или вино.
Б. Патогенез. Превращение этанола в ацетальдегид катализируется алкогольдегидрогеназой. Кофактором этого фермента служит НАД — вещество, необходимое для глюконеогенеза. Прием этанола приводит к быстрому расходованию НАД и резкому торможению глюконеогенеза в печени. Этанол вызывает гипогликемию только после 6—8-часового голодания (когда запас гликогена в печени иссякает).
В. Лечение. При легкой или умеренной гипогликемии ребенку дают питье и пищу, богатые глюкозой. Тяжелую гипогликемию устраняют в/в инфузией глюкозы. После единичного приступа гипогликемии, если установлен факт употребления алкоголя, обследовать ребенка не требуется.
VIII. Лекарственная гипогликемия. Гипогликемия у детей может быть вызвана введением инсулина, приемом пероральных сахаропонижающих средств или больших доз салицилатов. Вальпроевая кислота и ее производные ингибируют окисление жирных кислот, что приводит к нарушению глюконеогенеза и вторичному дефициту карнитина. Передозировка вальпроевой кислоты и ее производных может проявляться гипогликемией без кетонемии и кетонурии, особенно после голодания.
Введение инсулина — это одна из форм жестокого обращения с детьми. Бывает и так, что родители вводят инсулин ребенку, заподозрив у него инсулинозависимый сахарный диабет. Гипогликемия, вызванная инсулином и пероральными сахаропонижающими средствами, нередко сопровождается судорогами и потерей сознания и может быть спутана с другими видами гипогликемии.
IX. Идиопатическая реактивная гипогликемия — разновидность гипогликемии, вызванной приемом пищи . Эту форму гипогликемии часто подозревают у детей и подростков, но диагноз подтверждается очень редко. Диагноз идиопатической реактивной гипогликемии устанавливают на основании результата перорального теста на толерантность к глюкозе: через 3—5 ч после приема глюкозы в дозе 1,75 г/кг (максимум 75 г) концентрация глюкозы в крови < 2,8 ммоль/л. В течение 3 сут перед проведением теста ребенок должен получать пищу с нормальным содержанием углеводов.
X. Заключение. Схема диагностики гипогликемии у грудных детей и детей старшего возраста представлена в табл. 33.5. Клинические и биохимические проявления и дифференциальная диагностика форм гипогликемии, наиболее часто встречающихся у детей, описаны в табл. 33.6.
Гипогликемия — это не самостоятельное заболевание, а синдром, обусловленный падением концентрации глюкозы в крови ниже минимального уровня, к которому адаптирован организм. Причины гипогликемии многообразны. Она может быть вызвана лекарственными средствами, опухолями, врожденными или послеоперационными аномалиями ЖКТ, эндокринными и другими заболеваниями. Иногда гипогликемия возникает при инфекциях и нарушении толерантности к глюкозе, т. е. в ситуациях, для которых характерно повышение уровня глюкозы. Диагноз гипогликемии обычно не представляет трудностей, гораздо сложнее установить ее причину. Эта глава посвящена главным образом этиологии и дифференциальной диагностике гипогликемии.
I. Определение. Биохимические критерии гипогликемии приведены в табл. 34.1. Нельзя забывать, что концентрация глюкозы в плазме или сыворотке на 15% выше, чем в цельной крови. Надо учитывать и условия взятия крови. Например, концентрация глюкозы в плазме, равная 3,0 ммоль/л, указывает на гипогликемию, если кровь взяли натощак (после ночного голодания), но не считается признаком гипогликемии, если кровь взяли через 4 ч после приема глюкозы или пищи, богатой углеводами.
II. Принципы обследования. При подозрении на гипогликемию определяют концентрацию глюкозы в крови или плазме, начинают лечение и проводят обследование для выяснения причины гипогликемии. Прежде всего нужно выяснить, в каких условиях она возникает. У одних больных приступы гипогликемии случаются, если они вовремя не поели (гипогликемия голодания). У других больных приступы возникают после еды, особенно после приема пищи, богатой углеводами (реактивная гипогликемия). Эти сведения очень важны, так как этиология и механизмы развития гипогликемии голодания и реактивной гипогликемии различаются. Гипогликемия голодания нередко бывает проявлением тяжелого заболевания (например, инсулиномы) и более опасна для головного мозга. Чтобы понимать, как развивается та или иная форма гипогликемии, необходимо знать, как происходит обмен глюкозы у здорового человека.
III. Нормальный обмен глюкозы
А. Обмен глюкозы при голодании
1. Потребление глюкозы. Главные потребители глюкозы — это нейроны головного мозга, мышечные клетки и эритроциты. Глюкоза служит основным источником энергии для этих клеток, поэтому они нуждаются в постоянном ее притоке и сильнее всего страдают от ее недостатка. За сутки у человека весом 70 кг головной мозг потребляет примерно 100 г глюкозы, поперечнополосатые мышцы — 35 г и эритроциты — 30 г глюкозы. Остальные ткани в условиях голодания используют преимущественно свободные жирные кислоты (образуются при расщеплении триглицеридов жировой ткани) или кетоновые тела (образуются в печени при окислении свободных жирных кислот).
2. Продукция глюкозы. При кратковременном голодании единственным источником глюкозы служит печень. Глюкоза образуется в печени при гликогенолизе и глюконеогенезе.
а. Гликогенолиз — это распад гликогена, запасного полисахарида. Гликогенолиз происходит непрерывно, и за счет этого поддерживается постоянная концентрация глюкозы в крови в промежутках между приемами пищи. Во время ночного голодания около 75% глюкозы печеночного происхождения образуется путем гликогенолиза.
б. Глюконеогенез — это образование глюкозы из органических молекул, не относящихся к углеводам. Основные субстраты глюконеогенеза: лактат (образуется при катаболизме глюкозы во всех тканях); аминокислоты, в первую очередь аланин (аминокислоты образуются при катаболизме белков мышечной ткани); глицерин (продукт катаболизма триглицеридов жировой ткани). Во время ночного голодания только 25% глюкозы печеночного происхождения образуется путем глюконеогенеза. После пробуждения вклад гликогенолиза в общую продукцию глюкозы значительно снижается, и по мере удлинения периода голодания глюконеогенез все более преобладает над гликогенолизом.
3. Реакция на голодание. Головной мозг нормально функционирует даже при длительном голодании благодаря механизмам поддержания концентрации глюкозы в крови, прежде всего — благодаря гликогенолизу и глюконеогенезу. В первые дни голодания концентрация глюкозы в плазме снижается на 0,8—1,1 ммоль/л, после чего обычно стабилизируется. Однако у некоторых людей с нормальным весом (чаще у женщин) концентрация глюкозы может уменьшаться до 1,9—2,2 ммоль/л без появления симптомов гипогликемии. Содержание инсулина также снижается и удерживается на низком уровне. Таким образом, у большинства здоровых людей при длительном голодании происходит умеренное снижение концентрации глюкозы плазмы на фоне значительного падения уровня инсулина.
Б. Обмен глюкозы после еды. В пище содержатся моносахариды, дисахариды и полисахариды. Моносахариды (в том числе — глюкоза) быстро всасываются в ЖКТ и поступают в кровь. Дисахариды и полисахариды предварительно расщепляются ферментами ЖКТ до моносахаридов. Поэтому после приема пищи, содержащей преимущественно ди- и полисахариды, концентрация глюкозы в крови повышается медленнее, чем после приема пищи, богатой глюкозой. Скорости повышения концентрации глюкозы в крови после потребления ди- и полисахаридов различаются незначительно, особенно если эти углеводы потребляют вместе с другими питательными веществами (жирами и белками). Повышение уровня глюкозы стимулирует секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы. Инсулин через воротную вену поступает в печень, где разрушается примерно 50% гормона. Оставшийся инсулин поступает в общий кровоток, связывается с рецепторами тканей-мишеней и стимулирует поглощение глюкозы этими тканями. Главные мишени инсулина — клетки печени, мышц и жировой ткани. Около 10% углеводов, поступивших с пищей, запасается в печени в виде гликогена в ходе гликогенеза. Еще 10—15% углеводов пищи метаболизируется в мышечной и жировой тканях и в виде субстратов глюконеогенеза поступает в печень. В печени эти субстраты превращаются в глюкозу и затем в гликоген.
Изменения концентрации глюкозы и инсулина в плазме после еды представлены на рис. 34.1. В норме концентрации глюкозы и инсулина достигают максимума через 1 ч и возвращаются к исходному уровню через 3—4 ч после еды. У людей с ожирением концентрации глюкозы и, особенно, инсулина возрастают сильнее, чем у людей с нормальным весом. Однако и при ожирении максимальная концентрация инсулина наблюдается через 1 ч после еды.
Реакция эндокринной системы на гипогликемию
А. Норма. Нейроны гипоталамуса первыми реагируют на снижение концентрации глюкозы и запускают гормональную реакцию на гипогликемию. Сигналом для нейронов гипоталамуса может служить либо падение концентрации глюкозы в плазме ниже некоторого порогового уровня, либо слишком большая скорость снижения концентрации глюкозы. Снижение концентрации глюкозы от нормальной до уровня гипогликемии может и не вызвать секрецию контринсулярных гормонов, тогда как резкий переход от гипергликемии (16,0—22,0 ммоль/л) до нормогликемии (5,5—8,0 ммоль/л) стимулирует секрецию гормонов, препятствующих дальнейшему снижению концентрации глюкозы до опасного уровня .
В первую очередь усиливается секреция адреналина, норадреналина и глюкагона, затем — кортизола и СТГ. Участие многих гормонов в реакции на гипогликемию позволяет очень точно отрегулировать уровень глюкозы. Эффект контринсулярных гормонов проявляется уже в первые минуты после того, как гипоталамус распознает низкий или быстро снижающийся уровень глюкозы, и длится 8—12 ч.
Б. Инсулинозависимый сахарный диабет. Уже через 1—3 года после клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета секреция глюкагона в ответ на гипогликемию заметно снижается. На протяжении последующих 2—3 лет секреция глюкагона постепенно уменьшается и в конце концов прекращается. Позднее (через 10 и более лет) снижается также секреция адреналина, причем даже у больных без диабетической нейропатии. Другие гормональные реакции почти не нарушаются. Больные со сниженной или отсутствующей секрецией глюкагона и адреналина теряют способность ощущать предвестники надвигающейся гипогликемии . У таких больных повышен риск гипогликемической комы во время интенсивной инсулинотерапии.
В. Инсулинонезависимый сахарный диабет. Гормональная реакция на гипогликемию не нарушена.
V. Клинические проявления гипогликемии подразделяют на две категории.
А. Адренергические симптомы обусловлены усилением секреции катехоламинов и активацией вегетативной нервной системы.
Б. Неврологические симптомы обусловлены нарушением функции ЦНС (углеводным голоданием головного мозга). У здоровых людей секреция контринсулярных гормонов и активация вегетативной нервной системы начинаются при снижении уровня глюкозы плазмы примерно до 3,9 ммоль/л. Если нормогликемия не восстанавливается, то при уровне глюкозы около 3,3 ммоль/л возникают симптомы, обусловленные выбросом катехоламинов и ацетилхолина. Неврологические симптомы обычно появляются при концентрации глюкозы около 2,8 ммоль/л. Больные инсулинозависимым сахарным диабетом из-за нарушения секреции глюкагона, адреналина и дисфункции вегетативной нервной системы не чувствуют приближения гипогликемии, поэтому неврологические симптомы у них могут возникать без предшествующих адренергических симптомов. Кроме того, головной мозг у больных инсулинозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом адаптирован к постоянной гипергликемии, поэтому адренергические (но не неврологические) симптомы могут появляться уже при концентрации глюкозы 6,7—8,3 ммоль/л. Для адаптации головного мозга к новому уровню глюкозы требуется несколько недель. Хорошо подобранная схема лечения позволяет добиться нормогликемии (компенсации сахарного диабета). У компенсированных больных симптомы гипогликемии появляются при уровне глюкозы 2,2—2,8 ммоль/л, что связано со снижением порога секреции контринсулярных гормонов и активации вегетативной нервной системы в ответ на гипогликемию. Этот порог снижен и у больных со стойкой гипогликемией любого происхождения. Например, у больных с инсулиномой симптомы гипогликемии возникают только при очень сильном снижении уровня глюкозы. Как уже говорилось выше, гипоталамус реагирует не только на гипогликемию, но и на слишком большую скорость снижения концентрации глюкозы. Поэтому у больных инсулинозависимым сахарным диабетом адренергические симптомы могут появляться после инъекции инсулина короткого действия (несмотря на то что концентрация глюкозы после инъекции остается в пределах нормы или может быть слегка повышена). Если концентрация глюкозы снижается медленно (например, после инъекции инсулина длительного действия), адренергические симптомы могут отсутствовать. При значительном снижении уровня глюкозы сразу появляются неврологические симптомы. Проявления гипогликемии у разных больных могут существенно различаться, но у одного и того же больного приступы гипогликемии обычно протекают однотипно.
VI. Классификация и этиология гипогликемии у взрослых. Симптомы гипогликемии могут появляться натощак либо после еды. В соответствии с этим различают гипогликемию голодания и реактивную гипогликемию. Причины гипогликемии голодания и реактивной гипогликемии у взрослых перечислены в табл. 34.4. При надпочечниковой недостаточности, инсулиноме и наличии аутоантител к инсулину гипогликемия может возникать как натощак, так и после еды, но чаще ее провоцирует голодание. Все остальные факторы и заболевания, указанные в табл. 34.4, вызывают либо гипогликемию голодания, либо реактивную гипогликемию.
Гипогликемия голодания
Гипогликемия голодания обычно развивается постепенно, поэтому адренергические симптомы малозаметны или отсутствуют. Как правило, гипогликемия голодания стойкая; для ее устранения необходим прием глюкозы внутрь или ее в/в введение.
А. Лекарственная гипогликемия
1. Инсулин стоит на первом месте среди лекарственных средств, вызывающих гипогликемию.
2. Пероральные сахаропонижающие средства, и прежде всего производные сульфанилмочевины, занимают второе место. Действие производных сульфанилмочевины усиливается на фоне приема сульфаниламидов, хлорамфеникола, дикумарола, фенилбутазона, оксифенбутазона и клофибрата. Описаны два случая гипогликемии после приема ранитидина и гемфиброзила на фоне лечения глибенкламидом.
3. Нередко вызывают гипогликемию салицилаты, пентамидин при в/в введении и пропранолол. Преходящую гипогликемию наблюдали и при ингаляции пентамидина.
4. В редких случаях гипогликемия может быть вызвана приемом ингибиторов МАО, окситетрациклина, дизопирамида и хинина.
5. Лечение. Чтобы предотвратить рецидив гипогликемии, в/в инфузия глюкозы должна быть достаточно длительной. Если гипогликемия вызвана инсулином, продолжительная инфузия глюкозы не требуется. Прием глюкозы внутрь неэффективен, особенно если гипогликемия была вызвана производными сульфанилмочевины.
6. Особая форма лекарственной гипогликемии часто встречается у лиц с психическими или эмоциональными расстройствами, особенно у родственниц больных сахарным диабетом и у женщин-медиков (и те, и другие имеют доступ к инсулину и пероральным сахаропонижающим средствам). Эти люди тайком вводят себе инсулин или принимают таблетки. Мотивы таких действий не удается выяснить даже психиатру. Критерий дифференциального диагноза гипогликемии, вызванной экзогенным инсулином: низкая концентрация C-пептида в сыворотке, не соответствующая высокой концентрации инсулина (поскольку препараты инсулина для инъекций не содержат C-пептида). Напротив, гипогликемия, вызванная эндогенным инсулином (например, при инсулиноме), характеризуется повышением уровня C-пептида, так как опухолевые бета-клетки секретируют эквимолярные количества инсулина и C-пептида. Гипогликемия, обусловленная приемом производных сульфанилмочевины, сопровождается повышением уровня как инсулина, так и C-пептида, поэтому ее диагностика основана на определении самих лекарственных средств либо продуктов их распада в сыворотке или моче.
Б. Алкогольная гипогликемия. Употребление алкоголя — весьма распространенная причина гипогликемии. Кроме того, многие случаи гипогликемии, обусловленной приемом лекарственных средств, возникают на фоне употребления алкоголя.
1. Патогенез. Метаболизм этанола в печени катализируется алкогольдегидрогеназой. Кофактором этого фермента служит НАД — вещество, необходимое для глюконеогенеза. Прием этанола приводит к быстрому расходованию НАД и резкому торможению глюконеогенеза в печени. Поэтому алкогольная гипогликемия возникает при истощении запасов гликогена, когда для поддержания нормогликемии особенно необходим глюконеогенез. Такая ситуация наиболее вероятна при недостаточном питании. Чаще всего алкогольная гипогликемия наблюдается у истощенных больных алкоголизмом, но бывает и у здоровых людей после эпизодических приемов большого количества алкоголя или даже небольшой дозы алкоголя, но натощак. Необходимо подчеркнуть, что алкоголь снижает концентрацию глюкозы в плазме больных с нормальной функцией печени. Особенно чувствительны к алкоголю дети.
2. Клиническая картина. Преобладают неврологические симптомы гипогликемии; адренергические симптомы выражены слабо или отсутствуют, возможно, из-за медленного снижения концентрации глюкозы.
3. Ведение больных. Необходима своевременная диагностика и неотложное лечение. Без лечения смертность при алкогольной гипогликемии достигает примерно 25% среди детей и 10% среди взрослых. Лечение глюкагоном обычно неэффективно, поскольку запасы гликогена уже истощены. При алкогольной гипогликемии, в отличие от лекарственной гипогликемии, не требуется длительная инфузия глюкозы. Рецидив гипогликемии предотвращают приемом умеренных количеств углеводов.
Инсулинома
1. Патогенез. Инсулиномы встречаются редко. Гипогликемия при инсулиноме обусловлена гиперсекрецией инсулина опухолевыми бета-клетками. В опухолевых бета-клетках нарушена регуляция секреции инсулина: секреция не подавляется при снижении уровня глюкозы. В то же время секреция может усиливаться под влиянием стимуляторов (например, аминокислот или производных сульфанилмочевины). Кроме того, в опухолевых бета-клетках нарушен процессинг инсулина, поэтому они секретируют гораздо больше проинсулина, чем нормальные бета-клетки. Одиночные солидные инсулиномы обычно излечимы хирургическим путем, а множественные или метастазирующие опухоли поддаются медикаментозной терапии. Если инсулинома не была вовремя распознана, у больных развиваются стойкие неврологические и психические нарушения.
2. Клиническая картина. При инсулиноме уровень глюкозы снижается постепенно (по мере роста опухоли и увеличения продукции инсулина). Поэтому адренергические проявления часто отсутствуют и гипогликемия может долгое время оставаться бессимптомной. Обычно у больных с инсулиномой наблюдаются нарушения зрения, преходящие неврологические расстройства, оглушенность, судороги и изменение личности. Характерно также увеличение веса, поскольку гиперинсулинемия и гипогликемия приводят к перееданию и отложению жира. Все эти симптомы свойственны многим другим заболеваниям, поэтому примерно 60% больных при первом осмотре устанавливают ошибочный диагноз. Перед детальным обследованием необходимо исключить лекарственную гипогликемию.
3. Лабораторная диагностика
а. Проба с голоданием. Голодание — физиологический способ подавления секреции инсулина. У здоровых людей при голодании снижаются уровни как глюкозы, так и инсулина. Некоторые люди способны переносить голодание в течение 24—72 ч без каких-либо симптомов гипогликемии; эти симптомы возникают только после того, как концентрация глюкозы падает до очень низких величин (1,7—1,9 ммоль/л). Чем дольше длится голодание, тем сильнее подавляется секреция инсулина. Поэтому уменьшается отношение концентрация инсулина в сыворотке (пмоль/л)/концентрация глюкозы в плазме (ммоль/л). У здоровых людей натощак это отношение всегда меньше 37. У больных с инсулиномой секреция инсулина при голодании не подавляется или даже усиливается; в результате отношение инсулин/глюкоза возрастает и превышает 37 .
Самый надежный способ диагностики инсулиномы — продление ночного голодания до появления симптомов гипогликемии. Сразу после пробуждения берут кровь из вены для определения концентраций глюкозы и инсулина в плазме. Затем каждые 2—4 ч берут кровь из пальца и определяют концентрацию глюкозы с помощью тест-полосок. Если содержание глюкозы в крови, взятой из пальца, оказалось меньше 2,8 ммоль/л или если появились симптомы гипогликемии, еще раз берут кровь из вены для определения концентрации инсулина и глюкозы в плазме. Диагноз инсулиномы считается подтвержденным, если отношение инсулин/глюкоза в любой пробе превышает 37. Примерно у 70% больных с инсулиномой симптомы гипогликемии появляются уже в 1-е сутки голодания, у 25% больных — на 2-е сутки, у 5% больных — на 3-и сутки.
б. Стимуляционные пробы с толбутамидом, глюкагоном, глюконатом кальция и лейцином были предложены для диагностики инсулиномы в 60-х годах. Эти пробы основаны на предположении о том, что на фоне гипогликемии секреторная реакция нормальных бета-клеток на стимуляторы снижается, а реакция опухолевых бета-клеток остается неизменной. Например, в/в введение толбутамида натощак снижает уровень глюкозы у больных с инсулиномой более чем на 50%, а у больных с гипогликемией иного происхождения — менее чем на 50%. Однако все эти пробы оказались малочувствительными и неспецифичными и потому в настоящее время применяются редко. Они категорически противопоказаны больным с исходным уровнем глюкозы плазмы < 2,7 ммоль/л.
в. Пероральный тест на толерантность к глюкозе неинформативен, поскольку у больных с инсулиномой кривая изменений концентрации глюкозы может быть нормальной, сглаженной (как у 20% здоровых людей) либо определяются признаки нарушения толерантности к глюкозе.
г. Если исследование концентраций глюкозы и инсулина в плазме во время голодания не подтверждает диагноз инсулиномы, определяют содержание проинсулина в плазме во время голодания. В норме доля проинсулина составляет менее 20% общего количества иммунореактивного инсулина, определяемого методом РИА. У большинства больных с инсулиномой доля проинсулина превышает 20% общего количества иммунореактивного инсулина.
д. Очень редко инсулинома возникает у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом со вторичной потребностью в инсулине. В таких случаях о секреции эндогенного инсулина можно судить по уровню C-пептида.
4. Установление локализации инсулиномы очень важно для планирования операции. Артериография поджелудочной железы выявляет инсулиному примерно в 50% случаев. Другие методы (УЗИ, сцинтиграфия, КТ) малоинформативны, поскольку солидные инсулиномы обычно имеют небольшие размеры (часто < 2 см). Более чувствительна КТ с контрастированием. Самый надежный способ визуализации инсулиномы — интраоперационное УЗИ поджелудочной железы.
5. Лечение. Если хирургическое вмешательство оказалось неэффективным (при множественных опухолях, незидиобластозе или гиперплазии островков поджелудочной железы либо при метастазирующей инсулиноме), проводят консервативное лечение. Оно направлено на подавление секреции инсулина. Диазоксид в дозе 100 мг внутрь 3—4 раза в сутки эффективен примерно у 50% больных. В отдельных случаях хорошо действуют фенитоин, хлорпромазин, пропранолол и верапамил. При злокачественной метастазирующей инсулиноме средство выбора — стрептозоцин; при резистентности к этому препарату иногда эффективны аспарагиназа, доксорубицин или пликамицин.
Г. Опухоли, не содержащие бета-клеток. Причиной гипогликемии может быть не только инсулинома, но и многие другие опухоли. Их разновидности и распространенность указаны в табл. 34.5.
1. Патогенез. Механизмы развития гипогликемии неясны. Маловероятно, что гипогликемия возникает из-за усиленного потребления глюкозы крупными опухолями мезенхимного происхождения. Некоторые мезенхимные опухоли секретируют факторы роста, в том числе ИФР. Доказано, что ИФР-II может вызывать гипогликемию, соединяясь с рецепторами инсулина. В очень редких случаях эпителиальные опухоли, не содержащие бета-клеток, секретируют инсулин (или гормон, иммунологически не отличимый от инсулина).
2. Дифференциальный диагноз довольно сложен, если гипогликемия оказывается первым проявлением опухоли. В таких случаях приходится дифференцировать опухоль, не содержащую бета-клеток, инсулиному, надпочечниковую недостаточность и лекарственную гипогликемию. Предварительно исключают другие причины гипогликемии голодания . Для дифференциальной диагностики инсулиномы и лекарственной гипогликемии проводят пробу с голоданием и одновременным определением глюкозы и инсулина. Функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оценивают как описано ниже, в гл. 34, п. VII.Е.2. Во многих случаях гипогликемия возникает у больных с уже выявленными опухолями (особенно с крупными мезенхимными опухолями). У таких больных содержание ИФР-II часто бывает у верхней границы нормы или повышено, а содержание ИФР-I — снижено или у нижней границы нормы.
3. Причиной гипогликемии нередко бывает рак надпочечников. Для этой опухоли характерно повышение уровня дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке. Таким образом, если у больного повышен уровень дегидроэпиандростерона сульфата и наблюдается гипогликемия, следует заподозрить рак надпочечников.
4. Лечение. Хирургическое лечение, лучевая терапия или химиотерапия устраняют гипогликемию или позволяют добиться длительной ремиссии. Если лечение опухоли безуспешно, проводят лечение гипогликемии. Прежде всего рекомендуют частое питание, но эта мера не всегда эффективна. Не имеет смысла назначать длительную инфузию глюкозы. В некоторых случаях хороший эффект дают глюкокортикоиды (они стимулируют глюконеогенез в печени и уменьшают потребление глюкозы мышцами и жировой тканью). Начальная суточная доза глюкокортикоидов должна быть эквивалентна 15—20 мг преднизона; при необходимости дозу быстро увеличивают. Если суточная доза повысилась до 60—80 мг, а гипогликемию устранить не удалось, дозу быстро снижают до полной отмены препарата, чтобы предотвратить угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и стероидную зависимость. Если лечение глюкокортикоидами продолжалось меньше месяца, функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы обычно быстро нормализуется.
Д. Печеночная недостаточность редко сопровождается гипогликемией из-за очень высокой способности печени производить глюкозу. Гипогликемия возникает только при очень тяжелых повреждениях печени. Диагноз в таких случаях очевиден, поскольку у больного выражены клинические и биохимические признаки печеночной недостаточности. Для устранения гипогликемии до восстановления функции печени проводят инфузию глюкозы. Гипогликемия при печеночной недостаточности — плохой прогностический признак, свидетельствующий об обширном поражении печени. Восстановление способности печени производить глюкозу не исключает смерть от других последствий печеночной недостаточности.
Е. Надпочечниковая недостаточность
1. Патогенез. Кортизол необходим для глюконеогенеза, поэтому и первичная, и вторичная надпочечниковая недостаточность вызывают гипогликемию голодания. Дефицит АКТГ иногда бывает причиной гипогликемии у детей, но не у взрослых. У больных с повреждениями гипофиза, получающих заместительную терапию глюкокортикоидами, гипогликемия не наблюдается.
2. Диагноз надпочечниковой недостаточности основан на определении 17-ГКС или свободного кортизола в суточной моче. Применяют стимуляционные пробы с тетракозактидом или метирапоном.
а. Короткую пробу с АКТГ проводят до начала заместительной глюкокортикоидной терапии, поскольку иначе невозможно оценить функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Вводят 0,25 мг тетракозактида в/в или в/м; кровь для определения кортизола берут до введения тетракозактида и через 30 и 60 мин после введения. В норме базальная концентрация кортизола ³ 5 мкг%, прирост концентрации кортизола после введения тетракозактида > 7 мкг%, максимальная концентрация кортизола > 18 мкг%. Некоторые эндокринологи считают нормальным прирост концентрации кортизола > 10 мкг%, независимо от базальной и максимальной величин. У некоторых больных с высоким базальным уровнем кортизола прирост 20 мкг%, надпочечниковую недостаточность можно исключить.
б. Пробы с метирапоном наиболее информативны, если подозревают вторичную надпочечниковую недостаточность, но позволяют выявлять и первичную надпочечниковую недостаточность. Метирапон блокирует конечный этап синтеза кортизола в коре надпочечников (ингибирует 11бета-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол). В отличие от кортизола, 11-дезоксикортизол не подавляет секрецию АКТГ, поэтому в ответ на снижение концентрации кортизола усиливается секреция АКТГ. В результате возрастает секреция 11-дезоксикортизола. Увеличение концентрации 11-дезоксикортизола в сыворотке — нормальная реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на введение метирапона.
Начинают с короткой пробы с метирапоном. Препарат дают однократно, в 24:00, в дозе 2—3 г (при весе 90 кг — 3 г). На следующее утро в 8:00 определяют содержание кортизола и 11-дезоксикортизола в сыворотке. В норме концентрация 11-дезоксикортизола после введения метирапона > 7,5 мкг%; у больных с первичной или вторичной надпочечниковой недостаточностью эта концентрация < 5 мкг%. Критерием полноты метирапоновой блокады служит содержание кортизола 5 мкг% означает неполное нарушение синтеза кортизола. В этом случае назначают длинную пробу с метирапоном или используют другие методы диагностики. Пробы с метирапоном не позволяют различить первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность. У некоторых больных после приема метирапона бывают тошнота, реже рвота. Это побочный эффект самого препарата, а не проявление острой надпочечниковой недостаточности. Чтобы уменьшить тошноту, метирапон принимают во время еды.
3. Лечение. Для устранения гипогликемии, вызванной надпочечниковой недостаточностью, вводят глюкозу в/в струйно. Каждые 8 ч вводят кортизол в дозе 100 мг; затем переходят на поддерживающие дозы.
Ж. Почечная недостаточность. В последние годы регистрируется все больше случаев гипогликемии у больных с почечной недостаточностью. Иногда гипогликемия бывает вызвана недостаточным питанием. У больных, получающих нормальное количество углеводов, гипогликемия может быть обусловлена нарушением глюконеогенеза. В некоторых случаях гипогликемию не удается устранить в/в введением больших доз глюкозы, что свидетельствует об усиленном потреблении глюкозы. Гипогликемия сохраняется в течение нескольких недель или месяцев, а затем исчезает, иногда без лечения. Для предотвращения рецидивов гипогликемии рекомендуют частое питание. При неэффективности такого лечения назначают глюкокортикоиды (суточная доза должна быть эквивалентна 15—20 мг преднизона). Глюкокортикоиды отменяют, как только это становится возможным. Гипогликемия при тяжелой почечной недостаточности — плохой прогностический признак. Большинство таких больных умирает в течение года, хотя гипогликемия обычно не бывает непосредственной причиной смерти.
З. Другие причины гипогликемии голодания
1. Антитела к инсулину. Изредка аутоантитела к инсулину обнаруживают в сыворотке больных, никогда не получавших инъекций инсулина. Возможный механизм гипогликемии у таких больных: 1) антитела связывают большие количества эндогенного инсулина; 2) при разрушении иммунных комплексов происходит нерегулируемый выброс инсулина. Такой вариант гипогликемии может быть следствием аутоиммунного поражения эндокринной системы у больных с диффузным токсическим зобом, ревматоидным артритом или СКВ.
2. Аутоантитела к рецепторам инсулина. В редких случаях, обычно у женщин, встречается синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б. Другие проявления этого синдрома: увеличение СОЭ, высокий титр аутоантител к ядерным антигенам и к ДНК, гипергаммаглобулинемия, пониженный уровень комплемента . У таких больных выявляются аутоантитела к рецепторам инсулина (но не к инсулину), чем и объясняется инсулинорезистентность. У некоторых больных наблюдается рецидивирующая гипогликемия. Ее возможный механизм: связанные с рецепторами инсулина аутоантитела оказывают инсулиноподобный эффект.
3. Сепсис. При инфекциях обычно отмечается инсулинорезистентность и гипергликемия. Однако в редких случаях при бактериальном сепсисе возникает гипогликемия.
4. Тропическая малярия. При тяжелой тропической малярии гипогликемия может быть обусловлена повышенным потреблением глюкозы эритроцитами, содержащими плазмодии, или самими паразитами. Другая возможная причина — действие хинина, но гипогликемия наблюдается и у больных с низким содержанием хинина в плазме или в отсутствие хинина в плазме. Риск гипогликемии при тропической малярии значительно повышен у беременных и у больных с поражением головного мозга. Гипогликемия обычно возникает у тяжелобольных с недостаточным питанием, особенно у детей.
5. Сердечная недостаточность. Гипогликемия голодания наблюдается у очень немногих больных с сердечной недостаточностью. Наряду с гипогликемией отмечаются похудание, анорексия, низкий сердечный выброс и умеренное нарушение функции печени. Возможные причины гипогликемии: недостаточное питание, сниженное поступление субстратов глюконеогенеза в печень из-за плохого аппетита и замедления печеночного кровотока.
Реактивная гипогликемия (гипогликемия после еды)
А. Общие сведения. Для реактивной гипогликемии, в отличие от гипогликемии голодания, характерны быстрое начало и преимущественно адренергические симптомы . Реактивная гипогликемия обычно преходящая; уровень глюкозы быстро нормализуется в результате выброса контринсулярных гормонов. Адренергические симптомы быстро проходят после введения глюкозы, хотя в этом обычно нет необходимости.
Причины реактивной гипогликемии перечислены в табл. 34.4. При надпочечниковой недостаточности, инсулиноме и, по-видимому, при наличии аутоантител к инсулину отмечается преимущественно гипогликемия голодания. Если гипогликемия возникает только после еды, необходимо дифференцировать нарушение толерантности к глюкозе, пострезекционную гипогликемию и идиопатическую реактивную гипогликемию. Для этого проводят пероральный тест на толерантность к глюкозе.
Б. Пероральный тест на толерантность к глюкозе. На рис. 34.3 показаны изменения уровней глюкозы и инсулина после приема глюкозы у больных с нарушением толерантности к глюкозе, пострезекционной гипогликемией и идиопатической реактивной гипогликемией. Для пострезекционной гипогликемии характерны очень высокая начальная концентрация глюкозы в крови и относительно раннее снижение концентрации глюкозы до уровня гипогликемии (через 2—3 ч после приема глюкозы). При нарушенной толерантности к глюкозе и идиопатической реактивной гипогликемии снижение концентрации глюкозы до уровня гипогликемии наблюдается позже (через 3—5 ч). Резкое повышение концентрации глюкозы через 30—60 мин после начала пробы — признак нарушения толерантности к глюкозе, тогда как нормальная концентрация глюкозы на этих сроках характерна для идиопатической реактивной гипогликемии.
В. Нарушение толерантности к глюкозе. У здоровых людей максимальные концентрации глюкозы и инсулина наблюдаются через 1 ч после еды . При реактивной гипогликемии у больных с нарушением толерантности к глюкозе концентрация инсулина достигает максимума через 2 ч или позже. Гипогликемия через 3—5 ч после еды обусловлена двумя факторами: 1) высоким уровнем инсулина (что приводит к значительному снижению концентрации глюкозы в крови); 2) недостаточным поступлением глюкозы из кишечника (всасывание углеводов в ЖКТ к этому времени уже заканчивается). У некоторых больных с нарушением толерантности к глюкозе отмечается запаздывание секреции инсулина без поздней гипогликемии. Поэтому предполагают, что существуют и другие механизмы развития реактивной гипогликемии при нарушении толерантности к глюкозе.
Г. Пострезекционная гипогликемия (эту форму гипогликемии называют также гипогликемией ранней фазы). Реактивная гипогликемия нередко наблюдается у больных, перенесших операцию на желудке (резекцию, гастрэктомию, гастроеюностомию, антрумэктомию). Из-за нарушения функции или отсутствия пилорического сфинктера происходит ускоренное поступление пищи в тонкую кишку. Быстрое всасывание глюкозы в тонкой кишке вызывает гипергликемию. В ответ на гипергликемию усиливается секреция инсулина , что приводит к гипогликемии.
По-видимому, быстрая эвакуация желудочного содержимого — не единственная причина пострезекционной гипогликемии. После частичной резекции желудка или антрумэктомии риск гипогликемии значительно ниже, чем после гастрэктомии, хотя скорость поступления пищи в тонкую кишку при всех этих операциях примерно одинакова. По-видимому, в патогенезе пострезекционной гипогликемии участвует один или несколько гастроэнтеропанкреатических гормонов, усиливающих секрецию инсулина в ответ на ускоренное всасывание глюкозы и последующую гипергликемию. Гипогликемия, сходная с пострезекционной, наблюдается и у больных, у которых операции на ЖКТ не проводились. Возможно, гипогликемия, обусловленная слишком быстрым всасыванием углеводов в тонкой кишке, может быть следствием разных заболеваний.
Д. Идиопатическая реактивная гипогликемия
1. Определение. Идиопатическая реактивная гипогликемия не является четко очерченной нозологической формой. Характерны нормальная реакция на прием глюкозы в начале перорального теста на толерантность к глюкозе и позднее возникновение гипогликемии. Динамика секреции инсулина обычно не нарушена, хотя иногда секреция инсулина запаздывает или усиливается.
2. Разработка классификации идиопатической реактивной гипогликемии затруднена рядом обстоятельств. Во-первых, результаты перорального теста на толерантность к глюкозе — основной пробы, применяемой для диагностики реактивной гипогликемии, — характеризуются низкой воспроизводимостью. Во-вторых, в тесте используют очень большую (нефизиологическую) дозу глюкозы. Поэтому неясно, каким патологическим состояниям соответствуют те или иные результаты теста. В-третьих, клинические проявления гипогликемии во время проведения теста нередко не соответствуют уровню глюкозы. И, наконец, в-четвертых, у многих больных с биохимическими признаками идиопатической реактивной гипогликемии клинические симптомы гипогликемии отсутствуют.
3. Диагностические критерии. Существование идиопатической реактивной гипогликемии как отдельной нозологической формы спорно, однако известны больные, у которых симптомы гипогликемии регулярно возникают после приема пищи, богатой моносахаридами или дисахаридами. По нашему мнению, диагноз идиопатической реактивной гипогликемии должен удовлетворять четырем критериям:
а. Подтвержденное снижение концентрации глюкозы после еды .
б. Характерные симптомы гипогликемии.
в. Значительное уменьшение или исчезновение проявлений гипогликемии вскоре после повторного приема пищи.
г. Многократное появление трех первых признаков.
У здоровых людей во время перорального теста на толерантность к глюкозе концентрация глюкозы нередко снижается до уровня, соответствующего гипогликемии. Поэтому неясно, какую концентрацию глюкозы следует считать показателем реактивной гипогликемии. Следовательно, снижение концентрации глюкозы после еды еще не является основанием для диагноза идиопатической реактивной гипогликемии. Мы считаем, что этот диагноз обоснован только при соблюдении всех перечисленных критериев, что бывает лишь у немногих больных.
В типичных случаях больные жалуются на утомляемость, сонливость, беспокойство, раздражительность, слабость, упадок сил, депрессию, заторможенность, головную боль, внутреннюю дрожь, парестезию. Четкое описание этих симптомов получить трудно; связь клинических проявлений с приемом пищи не всегда очевидна. У некоторых больных симптомы гипогликемии появляются вскоре после пробуждения и проходят только через несколько часов после еды. У других больных симптомы возникают через 30—60 мин после приема пищи.
Псевдогипогликемия
Некоторые эндокринологи считают, что такой болезни не существует. Другие придерживаются противоположного мнения. Что же такое псевдогипогликемия? Этот диагноз устанавливают в следующих случаях:
1. Когда у больного через 2—5 ч после еды наблюдаются адренергические симптомы гипогликемии, но ее биохимические признаки отсутствуют.
2. Когда при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе в нескольких пробах регистрируют низкие концентрации глюкозы (близкие к концентрациям, соответствующим гипогликемии).
3. Когда больной убежден, что страдает «истинной гипогликемией», и потому требует назначения особой диеты, витаминов, минеральных веществ или других столь же бесполезных средств.
4. При обследовании многих больных с психическими или эмоциональными расстройствами (адренергические симптомы гипогликемии сходны с симптомами тревожных состояний).
5. Когда врач (или сам больной) придумывает несуществующее биохимическое нарушение, чтобы как-то объяснить симптомы.
Многофакторное личностное анкетирование, проведенное в Миннесоте, показало, что жалобы, сходные с жалобами при реактивной гипогликемии, действительно чаще отмечаются у лиц с психическими и эмоциональными расстройствами. Следует заметить, что состояния, напоминающие реактивную гипогликемию, наблюдаются и у здоровых людей. Однако у здоровых людей эти состояния имеют случайный характер, тогда как при псевдогипогликемии адренергические симптомы возникают после еды регулярно. Таким образом, можно заключить, что псевдогипогликемия — это синдром, характеризующийся возникновением адренергических симптомов после еды в отсутствие истинной гипогликемии.
Ж. Низкие уровни глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе. Иногда диагноз идиопатической реактивной гипогликемии устанавливают больным, у которых максимальная концентрация глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе не достигает нормы, а минимальные концентрации близки к концентрациям, характерным для гипогликемии (плоская сахарная кривая). Однако подобная динамика концентраций глюкозы наблюдается у 20% здоровых людей и отражает эффективность физиологических механизмов регуляции концентрации глюкозы. Следовательно, такой результат теста нельзя считать признаком реактивной гипогликемии.
З. Ведение больных с неясным диагнозом. Больные с псевдогипогликемией и больные, у которых при пероральном тесте на толерантность к глюкозе зарегистрированы низкие концентрации глюкозы, склонны считать, что у них истинная гипогликемия. В таких случаях задача врача — убедить больного в том, что у него нет гипогликемии и что адренергические симптомы или низкий уровень глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе не являются следствием заболевания. Нужно научить больного пользоваться тест-полосками, измерять и записывать концентрацию глюкозы крови при появлении соответствующих симптомов. Истинная реактивная гипогликемия при этом обнаруживается лишь у немногих больных. Некоторые больные не могут или не хотят самостоятельно контролировать уровень глюкозы. В таких случаях рекомендуется проба на толерантность к смешанным углеводам. Больному дают завтрак, содержащий 37,5 г моносахаридов и дисахаридов и 37,8 г полисахаридов , и затем определяют концентрацию глюкозы в плазме каждые 30 мин на протяжении 5 ч. Убедившись в том, что у них нет гипогликемии в момент появления симптомов после приема богатой углеводами пищи, некоторые больные начинают осознавать психологическую или эмоциональную основу их болезненного состояния.
И. Лечение реактивной гипогликемии
1. Диета без моносахаридов и дисахаридов — основа лечения. Многие больные, страдающие реактивной гипогликемией, сами ограничивают потребление этих углеводов. Ограничение потребления моно- и дисахаридов — особенно действенный способ лечения реактивной гипогликемии именно у американцев, поскольку в США не менее 50% калорийности обычного рациона приходится на углеводы, половину которых составляют моно- и дисахариды. При ожирении добиваются снижения веса. Если диета без моносахаридов и дисахаридов недостаточно эффективна, ограничивают общее потребление углеводов до 35—40% общей калорийности рациона. Если и это не помогает, рекомендуют многократное питание небольшими порциями (завтрак, обед, ужин с несколькими легкими закусками в промежутках). Многократное питание обычно необходимо только больным с пострезекционной гипогликемией.
2. Медикаментозное лечение. При неэффективности диеты назначают пропантелина бромид внутрь в дозе 7,5 мг за 30 мин до еды. Этот препарат вызывает побочные антихолинергические эффекты — сухость во рту, нарушения зрения, задержку мочеиспускания. Иногда эффективен фенитоин (подавляет секрецию инсулина). Его назначают внутрь в дозе 100—200 мг 3 раза в сутки. Пропранолол внутрь (10 мг за 30 мин до еды) устраняет адренергические симптомы гипогликемии у больных с пострезекционной гипогликемией, но не нормализует уровень глюкозы. Описан положительный эффект антагонистов кальция и акарбозы (ингибитор альфа-глюкозидаз, замедляющий всасывание глюкозы).
3. Хирургическое лечение. При тяжелой пострезекционной гипогликемии, не поддающейся медикаментозному лечению и диете, показано хирургическое вмешательство. Обычно формируют анастомоз между дистальным концом тощей кишки и пилорическим отделом желудка. Возникает антиперистальтика, и скорость всасывания глюкозы снижается. Это устраняет адренергические симптомы гипогликемии у многих больных.
Диагностике и лечению дислипопротеидемий в последнее время уделяют большое внимание. Дислипопротеидемии — один из главных факторов риска многих заболеваний, в первую очередь — атеросклероза. Проспективные клинические исследования показали, что профилактика дислипопротеидемии у лиц из группы риска ИБС и лечение дислипопротеидемии у больных ИБС замедляет рост атеросклеротических бляшек и даже вызывает их регрессию. Накапливается все больше данных о молекулярных механизмах развития атеросклероза и многочисленных наследственных дислипопротеидемий. Установлено, что клинические проявления и тяжесть дислипопротеидемий в значительной мере зависят от факторов окружающей среды, в частности от рациона и режима питания, а также от сопутствующих заболеваний. Дислипопротеидемии возникают или усиливаются при ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе, болезнях почек и печени; при этом течение и прогноз дислипопротеидемий зависят от тяжести основного заболевания.
I. Липопротеиды и транспорт липидов
А. Структура и функции липопротеидов . Липиды выполняют самые разнообразные функции. Они входят в состав клеточных мембран, служат предшественниками стероидных гормонов, желчных кислот, простагландинов и фосфоинозитидов. В крови содержатся отдельные компоненты липидов (насыщенные, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты), триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды. Все эти вещества не растворимы в воде, поэтому в организме имеется сложная система транспорта липидов. Свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты переносятся кровью в виде комплексов с альбумином. Триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды транспортируются в форме водорастворимых липопротеидов. Липопротеиды — это сферические частицы, состоящие из гидрофобной сердцевины и гидрофильной оболочки. Сердцевина содержит неполярные липиды — триглицериды и эфиры холестерина. Оболочка построена из полярных липидов — холестерина и фосфолипидов, причем заряженные концы этих молекул обращены наружу. Кроме того, в состав оболочки входят белки, нековалентно связанные с фосфолипидами и холестерином, — апопротеины. Апопротеины поддерживают структуру липопротеидных частиц и обеспечивают их взаимодействие с рецепторами липопротеидов. Циркулируя в крови, липопротеидные частицы обмениваются между собой поверхностными липидами и апопротеинами. Апопротеины служат «визитной карточкой» липопротеидов, поскольку рецепторы липопротеидов на разных клетках распознают только определенные апопротеины. Липопротеиды подразделяют на несколько классов в зависимости от их плотности (которую оценивают путем ультрацентрифугирования) и подвижности при электрофорезе. Плотность липопротеидной частицы определяется отношением апопротеины/липиды: чем больше это отношение, тем выше плотность. Подвижность при электрофорезе зависит от содержания апопротеинов и полярных липидов. В крови, взятой натощак, присутствуют только ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, тогда как другие липопротеиды (хиломикроны, остаточные компоненты хиломикронов, а также ЛППП) выявляются только после еды или при нарушениях обмена липидов.
1. Хиломикроны — основная транспортная форма экзогенных жирных кислот, триглицеридов и холестерина. Хиломикроны образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника, поступают в лимфатические сосуды и через грудной лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Хиломикроны лимфы содержат апопротеин B48 и несколько подтипов апопротеина A. В крови хиломикроны встречаются с ЛПВП, содержащими несколько подтипов апопротеина C и апопротеин E. Хиломикроны обмениваются с ЛПВП апопротеинами: отдают часть апопротеинов A и получают апопротеины C и E. В кровеносных капиллярах жировой ткани, миокарда, скелетных мышц и молочных желез хиломикроны расщепляются липопротеидлипазой, расположенной на поверхности эндотелия. Кофактором липопротеидлипазы является апопротеин CII. При расщеплении хиломикрона освобождаются компоненты оболочки, содержащие апопротеины C и остаточный компонент хиломикрона (сердцевина), содержащий большое количество эфиров холестерина и апопротеины E и B48. Компоненты оболочки захватываются частицами ЛПВП, а остаточные компоненты хиломикронов удаляются из крови в печени, где есть рецепторы апопротеина E. Сами хиломикроны не обладают атерогенными свойствами, но остаточные компоненты хиломикронов, по-видимому, атерогенны. Например, при семейной гипертриглицеридемии (заболевание с высоким риском атеросклероза) уровень ЛПОНП и остаточных компонентов хиломикронов повышен.
2. ЛПОНП образуются главным образом в печени. Это основная транспортная форма эндогенных триглицеридов, синтезирующихся в печени. ЛПОНП — главный поставщик триглицеридов для скелетных мышц и миокарда. В состав ЛПОНП входят апопротеины C, E и B100. По сравнению с хиломикронами, ЛПОНП содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина и эфиров холестерина. Роль ЛПОНП в патогенезе атеросклероза точно не установлена. Известно, что развитие атеросклероза ускоряется на фоне повышенной концентрации ЛПОНП при сахарном диабете и болезнях почек.
3. ЛППП. В капиллярах скелетных мышц, миокарда и жировой ткани ЛПОНП расщепляются липопротеидлипазой с образованием ЛППП. ЛППП содержат апопротеины E и B100. В печени половина ЛППП превращается в ЛПНП под действием триацилглицероллипазы, а оставшиеся ЛППП связываются с рецепторами гепатоцитов, подвергаются эндоцитозу и разрушаются. При семейной гиперхолестеринемии с фенотипом IIb, гиперлипопротеидемии типа III и употреблении жирной пищи уровень ЛППП повышен, что увеличивает риск атеросклероза.
4. ЛПНП являются конечными продуктами расщепления ЛПОНП и ЛППП. ЛПНП — это самые атерогенные липопротеиды. В составе ЛПНП содержится примерно две трети всего холестерина плазмы, преимущественно в виде эфиров холестерина. В отличие от других липопротеидов, ЛПНП содержат только один апопротеин — B100. Около 70% ЛПНП удаляется из крови в печени с помощью высокоспецифичных рецепторов ЛПНП — апопротеин-B,E-рецепторов. Остальные ЛПНП захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы с помощью менее специфичных нейтрализующих рецепторов. Синтез апопротеин-B,E-рецепторов в печени подавляется при повышении концентрации ЛПНП. Напротив, количество нейтрализующих рецепторов на клетках ретикулоэндотелиальной системы не зависит от уровня ЛПНП. Нарушение захвата ЛПНП в печени (вследствие дефекта апопротеина B100 или дефекта апопротеин-B,E-рецепторов) приводит к накоплению ЛПНП в других тканях и органах. Избыток ЛПНП — один из главных факторов риска атеросклероза. Атерогенный эффект ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии, при вторичной гиперхолестеринемии вследствие избыточного потребления жиров и при семейном дефекте апопротеина B100 опосредуется именно нейтрализующими рецепторами. Считается, что ЛПНП становятся атерогенными только после определенных превращений, например при перекисном окислении. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые после этого превращаются в ксантомные клетки, нагруженные эфирами холестерина. Нейтрализующие рецепторы обнаружены и в гладкомышечных клетках артерий.
5. ЛПВП синтезируются в печени и кишечнике и содержат эфиры холестерина и фосфолипиды. Более 90% апопротеинов ЛПВП представлено разными подтипами апопротеина A. Важнейшая функция ЛПВП — удаление холестерина из тканей. Высокоспецифичные рецепторы ЛПВП обнаружены на гладкомышечных клетках и фибробластах. Количество этих рецепторов увеличивается при повышении концентрации холестерина в клетке. Связывание ЛПВП с рецепторами вызывает выброс холестерина из клеток. Первоначально холестерин встраивается в оболочку ЛПВП, но затем под действием лецитинхолестерин-ацилтрансферазы он этерифицируется и перемещается в сердцевину ЛПВП. В печени ЛПВП связываются с рецепторами и разрушаются. Таким образом, ЛПВП — это антиатерогенные липопротеиды.
а. Структура и функции. Липопротеид(а) содержит апопротеин B100, связанный дисульфидной связью с сильно гликозилированным белком — апопротеином(а). Липопротеид(а) по плотности (1,05—1,12) занимает промежуточное положение между ЛПНП и ЛПВП. Известно несколько изоформ апопротеина(а) с молекулярной массой от 300 000 до 800 000. По структуре апопротеин(а) гомологичен плазминогену. Ген апопротеина(а) локализован на длинном плече 6-й хромосомы в непосредственной близости от гена плазминогена. Апопротеин(а) может участвовать в образовании плазмина, чем объясняют его тромбогенность. Липопротеид(а) обнаружен в атеросклеротических бляшках артерий и артериовенозных шунтов.
б. Содержание в сыворотке может колебаться в очень широких пределах (0,3—300 мг%). Повышенной считают концентрацию липопротеида(а) > 25—30 мг%. У лиц с ненормальной концентрацией липопротеида(а) повышен риск атеросклероза. На содержание липопротеида(а) влияют эстрогены и тиреоидные гормоны; оно увеличено при болезнях почек. Измерение уровня липопротеида(а) позволяет оценивать тяжесть и прогнозировать течение сердечно-сосудистых заболеваний у больных с одинаковым содержанием холестерина ЛПНП.
Б. Апопротеины и рецепторы липопротеидов. Апопротеины поддерживают структурную целость липопротеидов, участвуют в процессах обмена между липопротеидами и отвечают за взаимодействие липопротеидов с рецепторами. За последние 10 лет клонированы гены апопротеинов AI, AII, AIV, B48, B100, CI, CII, CIII, D, E и (a) и выяснены основные функции этих апопротеинов.
1. Апопротеин B. Полная форма апопротеина В — апопротеин B100 — содержит 4536 аминокислот. Апопротеин B100 — это основной белковый компонент ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, образующихся в печени. Апопротеин B100 служит лигандом рецептора ЛПНП (апопротеин-B,E-рецептора). Структура рецептора ЛПНП и последовательность кодирующего его гена расшифрованы. Апопротеин-B,E-рецепторы взаимодействуют также с липопротеидами, содержащими апопротеин E. Апопротеин B48 — это фрагмент апопротеина B100, главный апопротеин хиломикронов и их остаточных компонентов. Апопротеин B48 синтезируется в кишечнике. Апопротеин-B,E-рецепторы не распознают апопротеин B48, поэтому остаточные компоненты хиломикронов удаляются из крови в печени с помощью рецептора апопротеина E.
2. Апопротеин E входит в состав ЛПОНП, ЛППП, ЛПВП и остаточных компонентов хиломикронов и обеспечивает связывание всех этих липопротеидов с апопротеин-B,E-рецепторами а также с рецепторами апопротеина E. Сродство апопротеин-B,E-рецепторов к апопротеин-E-содержащим липопротеидам в 20—25 раз выше, чем к апопротеин-B-содержащим ЛПНП. Известны 3 аллельных варианта гена апопротеина E, кодирующие изоформы E2, E3 и E4. Эти изоформы различаются по аминокислотному составу и по сродству к апопротеин-B,E-рецептору. 75% людей имеют фенотип E3/E3. У людей с фенотипом E2/E2 высок риск тяжелой дисбеталипопротеидемии и атеросклероза. Распространенность «атерогенного» фенотипа E2/E2 среди населения составляет 1:100, однако семейная дисбеталипопротеидемия выявляется только у 1—2% людей с таким фенотипом. Описаны и другие атерогенные фенотипы. Например, полное отсутствие апопротеина E приводит к накоплению ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов и к развитию атеросклероза в молодом возрасте.
3. Апопротеины AI и AII — преобладающие белки ЛПВП. Апопротеин AI является кофактором лецитинхолестерин-ацилтрансферазы, катализирующей этерификацию холестерина в ЛПВП. Кроме того, апопротеин AI отвечает за связывание ЛПВП с клетками печени и тем самым участвует в удалении холестерина из крови. Функция апопротеина AII точно не выяснена. Предполагают, что он способствует связыванию липидов с апопротеином AI.
4. Апопротеины CI, CII и CIII содержатся преимущественно в хиломикронах и ЛПОНП; в ЛПВП они обнаруживаются в следовых количествах. Все эти апопротеины подавляют захват ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов в печени. Апопротеин CII служит активатором липопротеидлипазы; у лиц с недостаточностью апопротеина CII отмечается тяжелая гипертриглицеридемия. Апопротеин CIII является ингибитором липопротеидлипазы.
II. Лабораторная диагностика дислипопротеидемий. Диагностика и выбор лечения дислипопротеидемий в США основываются на результатах Национальной Программы по выявлению, классификации и лечению гиперхолестеринемии у взрослых. Одна из основных задач этого проспективного исследования заключалась в том, чтобы использовать уровень общего холестерина в качестве основного показателя риска ИБС. Для этого определили концентрации общего холестерина у больных ИБС с повышенным уровнем ЛПНП и у здоровых людей.
А. Гиперхолестеринемия
1. Согласно рекомендациям Программы, уровень общего холестерина следует определять у всех лиц старше 20 лет. В зависимости от концентрации общего холестерина обследуемых распределяют по следующим группам (без учета возраста и других факторов риска ИБС):
а. Нормальный уровень общего холестерина: < 200 мг%.
б. Пограничный уровень: 200—239 мг%.
в. Повышенный уровень: ³ 240 мг%.
2. Если уровень общего холестерина ³ 240 мг% или ³ 200 мг% в сочетании с другими факторами риска ИБС, проводят повторное обследование. Определяют концентрацию холестерина ЛПНП натощак (продолжительность голодания 12—14 ч) по формуле: холестерин ЛПНП = общий холестерин – (холестерин ЛПВП + триглицериды / 5).
Этот способ расчета концентрации холестерина ЛПНП не применим у больных с тяжелой гипертриглицеридемией (³ 400 мг%) и семейной дисбеталипопротеидемией. В таких случаях уровень ЛПНП и других липопротеидов определяют путем ультрацентрифугирования и анализа апопротеинов. В зависимости от концентрации холестерина ЛПНП обследуемых распределяют по группам:
а. Нормальный уровень холестерина ЛПНП: < 130 мг%.
б. Пограничный уровень: 130—159 мг%.
в. Повышенный уровень: ³ 160 мг%.
3. В США уровни общего холестерина 200 и 240 мг% и холестерина ЛПНП 130 и 160 мг% соответствуют примерно 50-му и 75-му процентилям среди населения.
Б. Низкий уровень холестерина ЛПВП — независимый фактор риска ИБС, что было показано, в частности, в Хельсинкском проспективном исследовании эффективности первичной профилактики ИБС. Среднее содержание холестерина ЛПВП у мужчин и женщин в США составляет соответственно 45 и 55 мг%. По рекомендации Национальной Программы по выявлению, классификации и лечению гиперхолестеринемии у взрослых, фактором риска ИБС считают содержание холестерина ЛПВП 4,5 — самый убедительный маркер высокого риска атеросклероза. Прогностическое значение низкого уровня холестерина ЛПВП на фоне низкого уровня холестерина ЛПНП не выяснено.
В. Гипертриглицеридемия
1. Общие сведения. Роль гипертриглицеридемии как фактора риска атеросклероза остается предметом споров. В ранних эпидемиологических исследованиях не учитывали уровень холестерина ЛПВП, который обратно пропорционален уровню триглицеридов. Хельсинкское проспективное исследование эффективности первичной профилактики ИБС и аналогичное исследование в Мюнстере (ФРГ) показали, что избыток богатых триглицеридами липопротеидов является независимым фактором риска атеросклероза. Возможные механизмы развития атеросклероза при гипертриглицеридемии:
а. Накопление обогащенных холестерином ЛПОНП или ЛППП.
б. Захват обогащенных апопротеином E ЛПОНП макрофагами с превращением последних в ксантомные клетки.
в. Образование мелких ЛПНП (повышение уровня апопротеина B).
г. Ускоренное выведение обогащенных триглицеридами ЛПВП.
д. Усиленное тромбообразование.
У больных с семейной смешанной гиперлипопротеидемией риск атеросклероза повышен даже при нормальном уровне холестерина ЛПНП.
2. Лабораторная диагностика гипертриглицеридемии. По рекомендации Национального института здоровья США, обследуемых распределяют по следующим группам в зависимости от уровня триглицеридов:
а. Норма: < 250 мг%.
б. Умеренная гипертриглицеридемия: 250—500 мг%.
в. Тяжелая гипертриглицеридемия: > 500 мг%.
В последнем случае, особенно при уровне триглицеридов, близком к 1000 мг%, необходимо безотлагательное лечение из-за опасности панкреатита.
3. Внешний вид плазмы. По внешнему виду плазмы или сыворотки можно грубо оценить концентрацию триглицеридов и подтвердить наличие хиломикронов. Если плазма прозрачная, то концентрация триглицеридов, как правило, нормальная. Если плазма мутная или слегка опалесцирует — концентрация триглицеридов повышена. Если плазма непрозрачная и напоминает молоко, то концентрация триглицеридов превышает 500 мг%. Чтобы выявить хиломикроны, плазму выдерживают в течение нескольких часов при 4°C. Хиломикроны образуют поверхностный слой или пленку. Внимание: избыток хиломикронов может обнаруживаться и в плазме здоровых людей, если кровь была взята не натощак (особенно после приема пищи, богатой триглицеридами).
Классификация дислипопротеидемий
В 1967 г. Фредриксон, Леви и Лис предложили классификацию гиперлипопротеидемий, основанную на результатах определения уровней общего холестерина и триглицеридов и на данных электрофореза и ультрацентрифугирования липопротеидов плазмы. Уровни общего холестерина и триглицеридов считали ненормальными, если они превышали 90-й процентиль среди населения. Фредриксон и соавт. описали 5 типов гиперлипопротеидемий, для каждого из которых характерен определенный фенотип липопротеидов (подвижность при электрофорезе, количественные соотношения разных липопротеидов). Позднее эта классификация была пересмотрена специалистами ВОЗ . Основной недостаток классификации Фредриксона и соавт.: несоответствие фенотипов липопротеидов генетическим дефектам, определяющим эти фенотипы (один и тот же фенотип может обнаруживаться при разных заболеваниях). Кроме того, выраженность гиперлипопротеидемии зависит от возраста, пола, питания и многих факторов окружающей среды. И, наконец, гиперлипопротеидемия любого типа может быть первичной (наследственной) или вторичной. Поэтому в последнее время более популярна классификация дислипопротеидемий, построенная по описательному принципу. В табл. 35.4 дана характеристика наиболее изученных наследственных гиперлипопротеидемий. Кроме гиперлипопротеидемий известны и другие (более редкие) формы наследственных дислипопротеидемий, в частности синдромы дефицита ЛПВП.
А. Первичные гиперлипопротеидемии
1. Семейная гиперхолестеринемия (гиперлипопротеидемия типа II) — наиболее изученная форма дислипопротеидемии. Наследование кодоминантное. Причина заболевания — мутации гена апопротеин-B,E-рецептора (рецептора ЛПНП). Сниженное содержание, отсутствие или функциональный дефект рецептора приводят к нарушению захвата ЛПНП в печени и нерегулируемому накоплению холестерина в разных тканях, в том числе — в эндотелии. Атеросклероз при семейной гиперхолестеринемии развивается в молодом возрасте; тяжесть заболевания зависит от числа аллелей мутантного гена. Уровень общего холестерина обычно в пределах 300—400 мг% или выше. Характерные симптомы — липоидная дуга роговицы и сухожильные ксантомы. Клинические и биохимические проявления наблюдаются у половины родственников первой степени. Наиболее распространена гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (1:500). Гомозиготная форма встречается очень редко (1:1 млн). У гомозиготных больных уровень общего холестерина превышает 500 мг%, а ИБС проявляется в первые 20 лет жизни.
Различают два подтипа семейной гиперхолестеринемии. Подтип IIa характеризуется повышением уровня ЛПНП и нормальным уровнем триглицеридов и обнаруживается главным образом у детей. У взрослых нередко встречается подтип IIb, для которого характерны гипертриглицеридемия и умеренное повышение уровней ЛПОНП и ЛППП.
2. Семейный дефект апопротеина B100. Заболевание обусловлено мутацией гена апопротеина B100 — лиганда рецептора ЛПНП. Мутация в кодоне 3500 приводит к замене аргинина, локализованного в домене связывания с рецептором ЛПНП, на глутамин. В результате значительно повышается концентрация ЛПНП. Уровень общего холестерина повышен умеренно. Семейный дефект апопротеина B100 встречается так же часто, как семейная гиперхолестеринемия.
3. Семейная дисбеталипопротеидемия (гиперлипопротеидемия типа III) — редкое заболевание, характеризующееся увеличенной концентрацией ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов в плазме и повышенным содержанием эфиров холестерина и апопротеина E в ЛПОНП.
а. Этиология. У большинства больных имеется мутация аллеля, кодирующего изоформу E3 апопротеина E . Из-за дефекта апопротеина E3 снижается связывание апопротеин-E-содержащих липопротеидов с рецепторами, распознающими апопротеин E. У людей с фенотипом E2/E2 высок риск атеросклероза. Распространенность фенотипа E2/E2 среди населения равна 1:100, но только у 1—2% из носителей этого фенотипа отмечается семейная дисбеталипопротеидемия. Следовательно, проявление этого заболевания сильно зависит от образа жизни и питания. Риск заболевания значительно повышается при ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе и сопутствующих наследственных нарушениях обмена липидов.
б. Клиническая картина. Характерны бугорчатые и сухожильные ксантомы. Патогномоничный симптом — линейные плоские ксантомы на ладонях. Диагноз подтверждают путем ультрацентрифугирования и анализа фракций ЛПОНП, богатых холестерином (отношение холестерин ЛПОНП/триглицериды > 0,3). Другой критерий диагноза семейной дисбеталипопротеидемии: примерно одинаковый прирост уровней общего холестерина и триглицеридов и наличие широкой полосы в зоне бета-фракции при электрофорезе на бумаге. У большинства больных возникает атеросклероз коронарных и периферических сосудов, что свидетельствует об атерогенности ЛППП. Примерно у 25% больных отмечается нарушение толерантности к глюкозе, у 25% — гипотиреоз.
4. Семейная гипертриглицеридемия (гиперлипопротеидемия типа IV)
а. Эпидемиология. Семейная гипертриглицеридемия встречается у родственников больных, перенесших инфаркт миокарда, с такой же частотой, как семейная гиперхолестеринемия. По-видимому, семейная гипертриглицеридемия может быть обусловлена разными генетическими дефектами. Ни один из этих дефектов пока не выявлен. Генетическая гетерогенность семейной гипертриглицеридемии затрудняет ее оценку как фактора риска атеросклероза. Кроме того, гипертриглицеридемия нередко бывает компонентом семейной смешанной гиперлипопротеидемии, семейной дисбеталипопротеидемии или семейной гиперлипопротеидемии с фенотипом V. Многие нарушения обмена веществ (в первую очередь — сахарный диабет) приводят к вторичной гипертриглицеридемии.
б. Клиническая картина. Ксантомы нехарактерны.
в. Лабораторная диагностика. Содержание общего холестерина нормальное или умеренно повышено и соответствует содержанию холестерина ЛПОНП. Содержание триглицеридов в пределах 250—750 мг%. Уровень холестерина ЛПВП обычно ниже нормы и обратно пропорционален уровню триглицеридов. Гипертриглицеридемия усиливается при сопутствующих заболеваниях (ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе, уремии, алкоголизме), на фоне вторичной инсулинорезистентности вследствие приема эстрогенов или пероральных контрацептивов, а также при лечении глюкокортикоидами.
5. Семейная гиперлипопротеидемия с фенотипом V
Основное проявление — тяжелая гипертриглицеридемия, обусловленная повышением концентрации хиломикронов и ЛПОНП. Уровень триглицеридов обычно превышает 1000—2000 мг%, но может изменяться в широких пределах под влиянием алкоголя, диеты, приема глюкокортикоидов, эстрогенов, а также при сопутствующих заболеваниях (ожирении, сахарном диабете). В семьях с этим заболеванием риск атеросклероза, как правило, не повышен, хотя уровень общего холестерина может быть увеличен. У родственников больных семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V чаще выявляется фенотип липопротеидов IV, реже — фенотип V. Фенотип липопротеидов у одного и того же больного может изменяться под влиянием факторов окружающей среды (например, диеты) и при сопутствующих заболеваниях. Некоторым больным с семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V ошибочно устанавливают диагноз семейной смешанной гиперлипопротеидемии (особенно если уровень общего холестерина повышен). Отличительные клинические признаки семейной гиперлипопротеидемии с фенотипом V: гепатомегалия, спленомегалия, эруптивные ксантомы, липидная инфильтрация сосудов сетчатки, повторные приступы панкреатита.
6. Семейная недостаточность липопротеидлипазы (гиперлипопротеидемия типа I). Это редкое заболевание, характеризующееся отсутствием активности липопротеидлипазы и тяжелой гипертриглицеридемией; в типичных случаях проявляется в детстве. Немногие больные доживают до 50 лет, но риск атеросклероза не повышен. Самое частое и опасное осложнение тяжелой гипертриглицеридемии — панкреатит. При уровне триглицеридов выше 1000 мг% часто наблюдаются эруптивные ксантомы.
Семейная смешанная гиперлипопротеидемия
а. Распространенность. Этот тип гиперлипопротеидемии встречается чаще, чем семейная гиперхолестеринемия и семейная гипертриглицеридемия вместе взятые. Доказано, что семейная смешанная гиперлипопротеидемия — моногенная болезнь, но мутация, лежащая в ее основе, не выявлена. Известно, однако, что экспрессивность этой мутации изменяется в широких пределах и зависит от факторов окружающей среды. Поэтому у разных больных выявляются фенотипы липопротеидов IIa, IIb, IV или V. Фенотип липопротеидов может изменяться с возрастом.
б. Патогенез. В отличие от семейной гиперхолестеринемии, при семейной смешанной гиперлипопротеидемии функция рецепторов ЛПНП не нарушена. У многих больных повышен риск атеросклероза из-за избыточного накопления апопротеина B100 (гиперапобеталипопротеидемии).
в. Клиническая картина и лабораторная диагностика
1) У 30—35% больных семейной смешанной гиперлипопротеидемией и их родственников с дислипопротеидемией наблюдается гиперхолестеринемия.
2) В 30—35% случаев наблюдается гипертриглицеридемия.
3) В остальных случаях гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицеридемией.
У некоторых больных снижен уровень холестерина ЛПВП при нормальном содержании холестерина ЛПНП; могут определяться мелкие ЛПНП. Ксантомы нехарактерны. Самые частые сопутствующие заболевания — эндогенное ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет.
Б. Первичные дислипопротеидемии, обусловленные нарушениями обмена ЛПВП
1. Семейная гипоальфалипопротеидемия (изолированный дефицит ЛПВП) — самое распространенное заболевание из этой группы. Наследование аутосомно-доминантное; генетический дефект неизвестен. Уровень холестерина ЛПВП снижен на 50% при нормальных уровнях ЛПНП и ЛПОНП. Характерно развитие атеросклероза в молодом возрасте.
2. Редкие наследственные нарушения обмена ЛПВП
а. Семейный дефицит апопротеина AI. При этом заболевании нарушено образование ЛПВП. Риск атеросклероза повышен.
б. Танджирская болезнь (семейная анальфалипопротеидемия). Уровень ЛПВП не превышает 10% нормы. Риск атеросклероза очень высокий.
в. Семейная недостаточность лецитинхолестерин-ацилтрансферазы. Ускорен катаболизм ЛПВП. Появляется аномальный липопротеид X. Самое тяжелое осложнение — гломерулосклероз из-за накопления эфиров холестерина в мезангиальных клетках. Риск атеросклероза повышен.
г. Синдром рыбьих глаз (недостаточность альфа-формы лецитинхолестерин-ацилтрансферазы). Уровень холестерина ЛПВП не превышает 10% нормы; уровень ЛПОНП повышен; уровень ЛПНП сильно повышен; уровни апопротеинов AI и AII сильно снижены. Главный симптом — помутнение роговицы. Атеросклероз развивается у 30% больных.
д. Недостаточность белка-переносчика эфиров холестерина. Нарушено образование ЛПВП, ускорен катаболизм ЛПВП. Риск атеросклероза повышен.
е. Разные генетические дефекты апопротеина AI.
В. Первичные дислипопротеидемии с низким риском атеросклероза
1. Семейная гиперальфалипопротеидемия. В большинстве случаев этот синдром наследуется аутосомно-доминантно, но встречается и полигенная гиперальфалипопротеидемия. Уровень холестерина ЛПВП повышен (> 90-го процентиля); уровни ЛПНП и ЛПОНП нормальные. Продолжительность жизни у лиц с этим синдромом значительно больше, а риск атеросклероза гораздо ниже, чем среди населения.
2. Семейная гипобеталипопротеидемия наследуется аутосомно-рецессивно. У гетерозигот продолжительность жизни больше, а риск атеросклероза меньше, чем среди населения. Синдром обусловлен мутацией гена апопротеина B100. Уровни апопротеина B, ЛПНП и ЛПОНП в 2 раза ниже среднего уровня среди населения; отношение холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП также понижено. Гомозиготная форма семейной гипобеталипопротеидемии встречается очень редко и характеризуется высокой смертностью из-за нарушения всасывания жиров и поражения ЦНС. По клиническим проявлениям гомозиготная форма гипобеталипопротеидемии очень похожа на другое редкое аутосомно-рецессивное заболевание — абеталипопротеидемию. Абеталипопротеидемия обусловлена мутацией гена микросомального белка, переносящего триглицериды.
Г. Вторичные дислипопротеидемии. Вторичные дислипопротеидемии встречаются очень часто. Они могут быть вызваны заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена веществ (ожирением, сахарным диабетом, алкоголизмом, гипотиреозом, болезнями почек и печени), либо обусловлены образом жизни (неправильным питанием, отсутствием физической нагрузки, курением, стрессами). Все перечисленные факторы изменяют или усиливают клинические проявления первичных дислипопротеидемий.
1. Диета. При употреблении пищи, богатой насыщенными жирными кислотами и холестерином, подавляется синтез рецепторов ЛПНП, что приводит к накоплению ЛПНП, ЛПОНП и остаточных компонентов хиломикронов. Употребление жирной пищи — главная причина высокой распространенности гиперлипопротеидемии в развитых странах. В многочисленных эпидемиологических исследованиях установлена достоверная связь между употреблением насыщенных жирных кислот, содержанием холестерина в крови и смертностью от ИБС. Надо отметить, что почти все первичные дислипопротеидемии поддаются диетотерапии.
2. Сахарный диабет. Преобладающее нарушение обмена липидов при сахарном диабете — гипертриглицеридемия, обусловленная повышением уровня ЛПОНП и хиломикронов. Причины накопления ЛПОНП и хиломикронов:
а. Дефицит инсулина при инсулинозависимом сахарном диабете и у некоторых больных инсулинонезависимым сахарным диабетом приводит к снижению скорости распада хиломикронов и ЛПОНП, поскольку инсулин необходим для синтеза липопротеидлипазы в адипоцитах.
б. У больных инсулинонезависимым сахарным диабетом с инсулинорезистентностью избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию ЛПОНП в печени.
в. У больных инсулинозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом без инсулинорезистентности гипергликемия усиливает липогенез и секрецию ЛПОНП в печени.
У некоторых больных инсулинозависимым и у многих больных инсулинонезависимым сахарным диабетом наблюдается вторичная дислипопротеидемия, сходная с семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V. Предрасполагающие факторы у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом — ожирение, семейная гипертриглицеридемия с фенотипом IV, семейная смешанная гиперлипопротеидемия. Устранение гипергликемии влияет на частоту возникновения и тяжесть гиперлипопротеидемии при сахарном диабете. При инсулинонезависимом сахарном диабете нередко снижается уровень холестерина ЛПВП, отчасти вследствие ожирения. Другие нарушения обмена липопротеидов при сахарном диабете: накопление обогащенных холестерином ЛПОНП, мелких ЛПНП, ЛППП, остаточных компонентов хиломикронов; неферментативное гликозилирование апопротеинов; накопление липопротеида(a). Гипертриглицеридемия, повышение уровня холестерина ЛПОНП, снижение уровня холестерина ЛПВП и неферментативное гликозилирование апопротеинов — главные факторы риска атеросклероза у больных сахарным диабетом. Поддержание нормального уровня глюкозы позволяет предупредить или снизить тяжесть дислипопротеидемии и уменьшить риск атеросклероза.
3. Болезни почек. При нефротическом синдроме повышен уровень холестерина ЛПНП и содержание ЛПОНП из-за усиленного синтеза холестерина в печени. Уровень холестерина ЛПНП обратно пропорционален концентрации альбумина в плазме. Механизм усиления синтеза холестерина в печени при протеинурии неясен. При болезнях почек повышается уровень липопротеида(a). ХПН сопровождается гипертриглицеридемией (из-за накопления ЛПОНП, ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов) и значительным снижением уровня холестерина ЛПВП. При уремии в крови появляется ингибитор липопротеидлипазы.
4. Гипотиреоз. Тиреоидные гормоны необходимы для связывания ЛПНП с их рецепторами. При гипотиреозе повышается уровень холестерина ЛПНП, уровень ЛППП, концентрация липопротеида(a) и снижается активность липопротеидлипазы.
5. Болезни печени. При холестатических поражениях печени активируется синтез липопротеида X. В результате значительно повышается уровень общего холестерина. Нарушение этерификации холестерина приводит к повышению уровня свободного холестерина и фосфолипидов.
6. Алкоголь усиливает гипертриглицеридемию. У больных алкоголизмом обычно наблюдаются фенотипы липопротеидов IV и V, особенно при сопутствующем ожирении.
7. СПИД. У больных СПИДом усилен липолиз, снижена активность липопротеидлипазы, отмечается гипертриглицеридемия.
8. Лекарственные средства. Прием лекарственных средств, вызывающих инсулинорезистентность (тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов), может быть причиной умеренного повышения уровня общего холестерина и триглицеридов и снижения уровня холестерина ЛПВП. Глюкокортикоиды, пероральные контрацептивы и эстрогены могут вызвать тяжелую гипертриглицеридемию. Эстрогены при приеме внутрь повышают уровень холестерина ЛПВП и понижают уровень холестерина ЛПНП, тем самым уменьшая риск атеросклероза. Ретиноиды иногда значительно повышают уровень триглицеридов. Концентрация холестерина ЛПНП возрастает при введении циклоспорина A. Андрогены и анаболические стероиды значительно снижают содержание холестерина ЛПВП.
Лечение дислипопротеидемий
А. Принципы и цели лечения. Проспективные исследования показывают, что риск атеросклероза и тяжесть ИБС уменьшаются при снижении концентрации липидов с помощью диеты или диеты в сочетании с медикаментозным лечением. Вот перечень некоторых из этих исследований.
1. Контролируемые испытания эффективности медикаментозной первичной профилактики ИБС
а. Испытание холестирамина в отделениях нарушений липидного обмена в США (Lipid Research Clinics Study; LRC).
б. Испытание клофибрата по программе ВОЗ.
в. Хельсинкское испытание гемфиброзила.
2. Проспективные ангиографические исследования эффективности гиполипидемической терапии у больных ИБС
а. Испытание холестирамина и диетотерапии при семейной гиперхолестеринемии у больных ИБС (National Heart Lung and Blood Institute Type II Coronary Intervention Study; CIT).
б. Испытание колестипола и никотиновой кислоты при коронарном атеросклерозе (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study; CLAS).
в. Исследование эффективности гиполипидемической терапии при семейной гиперхолестеринемии по программе Университета Сан-Франциско.
г. Влияние образа жизни на сердце (Lifestyle Heart Trial). Изучали влияние диеты с пониженным содержанием жиров, прекращения курения, методов релаксации и умеренных физических нагрузок на течение и тяжесть ИБС.
д. Исследование эффективности хирургического лечения гиперлипопротеидемии путем наложения анастомоза между проксимальным отделом тощей кишки и дистальным отделом подвздошной кишки (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias; POSCH).
е. Исследование эффективности профилактики и лечения семейной гиперхолестеринемии и ИБС ловастатином и колестиполом (Familial Atherosclerosis Treatment Study; FATS).
ж. Обратное развитие атеросклероза на фоне диетотерапии и лечения холестирамином у больных ИБС с умеренной гиперхолестеринемией. Исследование проведено в клинике св. Фомы (St. Thomas Atherosclerosis Regression Study; STARS).
Многочисленные исследования эффективности немедикаментозной и медикаментозной профилактики и терапии атеросклероза проводятся в разных странах и в настоящее время. Результаты завершенных и текущих исследований подтверждают эффективность снижения уровня холестерина ЛПНП и повышения уровня холестерина ЛПВП. Снижение уровня холестерина ЛПНП на 1% уменьшает риск ИБС на 2%, а повышение уровня холестерина ЛПВП на 1 мг% уменьшает риск ИБС еще на 2—3%. Эти данные получены при обследовании мужчин среднего возраста с исходным уровнем общего холестерина более 260 мг%.
Современные рекомендации по лечению дислипопротеидемий основаны на определении уровня холестерина ЛПНП . Кроме того, учитывают и другие факторы риска, прежде всего — наличие ИБС. Лечение показано при концентрации триглицеридов > 250 мг% в сочетании с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина ЛПВП или другими значимыми факторами риска. При уровне триглицеридов > 500 мг% назначают диету или медикаментозное лечение для предотвращения панкреатита.
Б. Диетотерапия. Диета, регулярные физические нагрузки, избегание стрессов и перенапряжения, прекращение курения — основа лечения дислипопротеидемий. Поэтому прежде, чем назначить медикаментозное лечение, врач рекомендует больному изменить рацион и режим питания и образ жизни. Больной должен строго выполнять эти рекомендации в течение 3—6 мес. С помощью физических нагрузок и уменьшения веса можно добиться снижения уровня триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП. Для снижения уровня холестерина ЛПНП назначают рекомендованную Американской кардиологической ассоциацией диету с пониженным общим содержанием триглицеридов и пониженным содержанием насыщенных жирных кислот. Относительная пищевая ценность полиненасыщенных и мононенасыщенных жирных кислот до конца не выяснена, поэтому их следует потреблять в равных количествах. Наиболее ценны содержащиеся в рыбе и в рыбьем жире полиненасыщенные омега-3-жирные кислоты, снижающие агрегацию тромбоцитов и содержание триглицеридов. При гипертриглицеридемии наряду с уменьшением веса и физическими упражнениями рекомендуют исключить употребление алкоголя. Больным с тяжелой гипертриглицеридемией (с фенотипом IV или V) рекомендуют ограничить потребление жиров (на долю жиров должно приходиться не более 10—15% общей калорийности пищи).
В. Медикаментозное лечение. По рекомендации Национальной Программы по выявлению, классификации и лечению гиперхолестеринемии у взрослых медикаментозное лечение начинают, если на фоне диетотерапии уровень холестерина ЛПНП остается повышенным в течение 6 мес. Медикаментозное лечение особенно показано больным ИБС и лицам с двумя и более факторами риска ИБС. Начальная цель лечения — снижение уровня холестерина ЛПНП до 130 мг%. Однако по данным ангиографии регрессия атеросклеротических бляшек у больных ИБС отмечается только при снижении уровня холестерина ЛПНП до 100 мг%. Этот показатель считают идеальным. Для лечения дислипопротеидемий применяют 5 групп препаратов. Обязательное условие эффективности лечения — точный подбор доз.
1. Секвестранты желчных кислот (холестирамин и колестипол) снижают уровень холестерина ЛПНП на 10—30%. Эти препараты усиливают экскрецию желчных кислот и тем самым стимулируют синтез рецепторов ЛПНП. Побочные эффекты секвестрантов желчных кислот: усиление имеющейся гипертриглицеридемии, метеоризм, запоры, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и некоторых лекарственных средств. Эффективность холестирамина подтверждена результатами исследований LRC, CIT и STARS.
2. Никотиновая кислота значительно снижает уровни ЛПНП и ЛПОНП и повышает уровень ЛПВП. Препарат подавляет липолиз и синтез ЛПОНП и стимулирует синтез липопротеидлипазы. Поэтому препарат рекомендуется при повышенном уровне ЛПНП и триглицеридов и при смешанной гиперлипопротеидемии. Проспективные исследования показали, что никотиновая кислота — единственное гиполипидемическое средство, снижающее смертность больных ИБС. Никотиновую кислоту применяют и в сочетании с другими гиполипидемическими средствами при тяжелых дислипопротеидемиях. Побочные эффекты никотиновой кислоты: приливы и зуд (обусловлены действием простагландинов и устраняются аспирином); желудочно-кишечные нарушения (колики, тошнота, изжога); гепатотоксичность; гиперурикемия; сыпь; acanthosis nigricans; нарушение толерантности к глюкозе. У пролонгированных препаратов никотиновой кислоты гепатотоксичность выражена сильнее. Не рекомендуется назначать никотиновую кислоту больным инсулинонезависимым сахарным диабетом, поскольку препарат изменяет действие пероральных сахаропонижающих средств.
3. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, снижают уровень холестерина ЛПНП более чем на 40%, поэтому они особенно показаны при тяжелой первичной и вторичной гиперхолестеринемии. На содержание триглицеридов и холестерина ЛПВП эти препараты влияют умеренно. В настоящее время применяют ловастатин, правастатин и симвастатин. В исследовании FATS показано, что комбинация ловастатина и колестипола — эффективное средство профилактики ИБС. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы хорошо переносятся больными, но их безопасность при длительном приеме не доказана. Хотя токсическое действие отмечается всего у 2% больных, при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы всегда необходимо периодически определять биохимические показатели функции печени и активность КФК. Правастатин в редких случаях вызывает поражение мышц. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны при нарушении функции почек, их не назначают совместно с эритромицином, гемфиброзилом и циклоспорином.
4. Производные фиброевой кислоты. Ранее широко применяли клофибрат, но в начале 80-х годов в испытании клофибрата по программе ВОЗ в Европе было установлено, что клофибрат повышает общую смертность больных ИБС, несмотря на снижение тяжести ИБС. Позже, в Хельсинкском испытании гемфиброзила показали, что этот препарат значительно уменьшает заболеваемость ИБС. Гемфиброзил снижает уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП (за счет стимуляции активности липопротеидлипазы). Сегодня гемфиброзил применяют очень широко. Он считается средством выбора для лечения семейной гипертриглицеридемии и семейной смешанной гиперлипопротеидемии, особенно с фенотипом липопротеидов IIb. Гемфиброзил дает прекрасные результаты при лечении больных с повышенным уровнем ЛППП, например больных с семейной дисбеталипопротеидемией. Препарат обычно умеренно снижает уровень холестерина ЛПНП, но при гипертриглицеридемии может вызвать повышение уровня холестерина ЛПНП. Побочные эффекты: желудочно-кишечные нарушения, желчнокаменная болезнь, миопатия.
5. Пробукол, производное бисфенола, подавляет перекисное окисление липидов и тем самым предупреждает захват ЛПНП макрофагами и превращение макрофагов в ксантомные клетки. Это основной механизм антиатерогенного действия пробукола. Препарат снижает уровень холестерина ЛПНП на 8—15%, вызывает регрессию ксантелазм, но не влияет на уровень триглицеридов. Применение пробукола ограничено тем, что он снижает уровень холестерина ЛПВП сильнее, чем уровень холестерина ЛПНП (более чем на 25% и более чем на 10—15% соответственно).
6. Комбинированная терапия. При тяжелой гиперлипопротеидемии обычно назначают строгую диету и комбинацию лекарственных средств с синергическим действием. Такой подход позволяет уменьшить дозы препаратов и предупредить побочные эффекты. Для снижения уровня холестерина ЛПНП используют следующие комбинации гиполипидемических средств: секвестрант желчных кислот + никотиновая кислота; секвестрант желчных кислот + ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. При смешанной гиперлипопротеидемии неплохие результаты дает комбинация секвестрант желчных кислот + гемфиброзил. Идеальной можно было бы считать комбинацию ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы + гемфиброзил или никотиновая кислота, однако из-за высокой токсичности такую комбинацию не применяют. Комбинированная гиполипидемическая терапия противопоказана при болезнях почек.