Лечение дислипопротеидемий
А. Принципы и цели лечения. Проспективные исследования показывают, что риск атеросклероза и тяжесть ИБС уменьшаются при снижении концентрации липидов с помощью диеты или диеты в сочетании с медикаментозным лечением. Вот перечень некоторых из этих исследований.
1. Контролируемые испытания эффективности медикаментозной первичной профилактики ИБС
а. Испытание холестирамина в отделениях нарушений липидного обмена в США (Lipid Research Clinics Study; LRC).
б. Испытание клофибрата по программе ВОЗ.
в. Хельсинкское испытание гемфиброзила.
2. Проспективные ангиографические исследования эффективности гиполипидемической терапии у больных ИБС
а. Испытание холестирамина и диетотерапии при семейной гиперхолестеринемии у больных ИБС (National Heart Lung and Blood Institute Type II Coronary Intervention Study; CIT).
б. Испытание колестипола и никотиновой кислоты при коронарном атеросклерозе (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study; CLAS).
в. Исследование эффективности гиполипидемической терапии при семейной гиперхолестеринемии по программе Университета Сан-Франциско.
г. Влияние образа жизни на сердце (Lifestyle Heart Trial). Изучали влияние диеты с пониженным содержанием жиров, прекращения курения, методов релаксации и умеренных физических нагрузок на течение и тяжесть ИБС.
д. Исследование эффективности хирургического лечения гиперлипопротеидемии путем наложения анастомоза между проксимальным отделом тощей кишки и дистальным отделом подвздошной кишки (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias; POSCH).
е. Исследование эффективности профилактики и лечения семейной гиперхолестеринемии и ИБС ловастатином и колестиполом (Familial Atherosclerosis Treatment Study; FATS).
ж. Обратное развитие атеросклероза на фоне диетотерапии и лечения холестирамином у больных ИБС с умеренной гиперхолестеринемией. Исследование проведено в клинике св. Фомы (St. Thomas Atherosclerosis Regression Study; STARS).
Многочисленные исследования эффективности немедикаментозной и медикаментозной профилактики и терапии атеросклероза проводятся в разных странах и в настоящее время. Результаты завершенных и текущих исследований подтверждают эффективность снижения уровня холестерина ЛПНП и повышения уровня холестерина ЛПВП. Снижение уровня холестерина ЛПНП на 1% уменьшает риск ИБС на 2%, а повышение уровня холестерина ЛПВП на 1 мг% уменьшает риск ИБС еще на 2—3%. Эти данные получены при обследовании мужчин среднего возраста с исходным уровнем общего холестерина более 260 мг%.
Современные рекомендации по лечению дислипопротеидемий основаны на определении уровня холестерина ЛПНП . Кроме того, учитывают и другие факторы риска, прежде всего — наличие ИБС. Лечение показано при концентрации триглицеридов > 250 мг% в сочетании с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина ЛПВП или другими значимыми факторами риска. При уровне триглицеридов > 500 мг% назначают диету или медикаментозное лечение для предотвращения панкреатита.
Б. Диетотерапия. Диета, регулярные физические нагрузки, избегание стрессов и перенапряжения, прекращение курения — основа лечения дислипопротеидемий. Поэтому прежде, чем назначить медикаментозное лечение, врач рекомендует больному изменить рацион и режим питания и образ жизни. Больной должен строго выполнять эти рекомендации в течение 3—6 мес. С помощью физических нагрузок и уменьшения веса можно добиться снижения уровня триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП. Для снижения уровня холестерина ЛПНП назначают рекомендованную Американской кардиологической ассоциацией диету с пониженным общим содержанием триглицеридов и пониженным содержанием насыщенных жирных кислот. Относительная пищевая ценность полиненасыщенных и мононенасыщенных жирных кислот до конца не выяснена, поэтому их следует потреблять в равных количествах. Наиболее ценны содержащиеся в рыбе и в рыбьем жире полиненасыщенные омега-3-жирные кислоты, снижающие агрегацию тромбоцитов и содержание триглицеридов. При гипертриглицеридемии наряду с уменьшением веса и физическими упражнениями рекомендуют исключить употребление алкоголя. Больным с тяжелой гипертриглицеридемией (с фенотипом IV или V) рекомендуют ограничить потребление жиров (на долю жиров должно приходиться не более 10—15% общей калорийности пищи).
В. Медикаментозное лечение. По рекомендации Национальной Программы по выявлению, классификации и лечению гиперхолестеринемии у взрослых медикаментозное лечение начинают, если на фоне диетотерапии уровень холестерина ЛПНП остается повышенным в течение 6 мес. Медикаментозное лечение особенно показано больным ИБС и лицам с двумя и более факторами риска ИБС. Начальная цель лечения — снижение уровня холестерина ЛПНП до 130 мг%. Однако по данным ангиографии регрессия атеросклеротических бляшек у больных ИБС отмечается только при снижении уровня холестерина ЛПНП до 100 мг%. Этот показатель считают идеальным. Для лечения дислипопротеидемий применяют 5 групп препаратов. Обязательное условие эффективности лечения — точный подбор доз.
1. Секвестранты желчных кислот (холестирамин и колестипол) снижают уровень холестерина ЛПНП на 10—30%. Эти препараты усиливают экскрецию желчных кислот и тем самым стимулируют синтез рецепторов ЛПНП. Побочные эффекты секвестрантов желчных кислот: усиление имеющейся гипертриглицеридемии, метеоризм, запоры, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и некоторых лекарственных средств. Эффективность холестирамина подтверждена результатами исследований LRC, CIT и STARS.
2. Никотиновая кислота значительно снижает уровни ЛПНП и ЛПОНП и повышает уровень ЛПВП. Препарат подавляет липолиз и синтез ЛПОНП и стимулирует синтез липопротеидлипазы. Поэтому препарат рекомендуется при повышенном уровне ЛПНП и триглицеридов и при смешанной гиперлипопротеидемии. Проспективные исследования показали, что никотиновая кислота — единственное гиполипидемическое средство, снижающее смертность больных ИБС. Никотиновую кислоту применяют и в сочетании с другими гиполипидемическими средствами при тяжелых дислипопротеидемиях. Побочные эффекты никотиновой кислоты: приливы и зуд (обусловлены действием простагландинов и устраняются аспирином); желудочно-кишечные нарушения (колики, тошнота, изжога); гепатотоксичность; гиперурикемия; сыпь; acanthosis nigricans; нарушение толерантности к глюкозе. У пролонгированных препаратов никотиновой кислоты гепатотоксичность выражена сильнее. Не рекомендуется назначать никотиновую кислоту больным инсулинонезависимым сахарным диабетом, поскольку препарат изменяет действие пероральных сахаропонижающих средств.
3. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, снижают уровень холестерина ЛПНП более чем на 40%, поэтому они особенно показаны при тяжелой первичной и вторичной гиперхолестеринемии. На содержание триглицеридов и холестерина ЛПВП эти препараты влияют умеренно. В настоящее время применяют ловастатин, правастатин и симвастатин. В исследовании FATS показано, что комбинация ловастатина и колестипола — эффективное средство профилактики ИБС. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы хорошо переносятся больными, но их безопасность при длительном приеме не доказана. Хотя токсическое действие отмечается всего у 2% больных, при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы всегда необходимо периодически определять биохимические показатели функции печени и активность КФК. Правастатин в редких случаях вызывает поражение мышц. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны при нарушении функции почек, их не назначают совместно с эритромицином, гемфиброзилом и циклоспорином.
4. Производные фиброевой кислоты. Ранее широко применяли клофибрат, но в начале 80-х годов в испытании клофибрата по программе ВОЗ в Европе было установлено, что клофибрат повышает общую смертность больных ИБС, несмотря на снижение тяжести ИБС. Позже, в Хельсинкском испытании гемфиброзила показали, что этот препарат значительно уменьшает заболеваемость ИБС. Гемфиброзил снижает уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП (за счет стимуляции активности липопротеидлипазы). Сегодня гемфиброзил применяют очень широко. Он считается средством выбора для лечения семейной гипертриглицеридемии и семейной смешанной гиперлипопротеидемии, особенно с фенотипом липопротеидов IIb. Гемфиброзил дает прекрасные результаты при лечении больных с повышенным уровнем ЛППП, например больных с семейной дисбеталипопротеидемией. Препарат обычно умеренно снижает уровень холестерина ЛПНП, но при гипертриглицеридемии может вызвать повышение уровня холестерина ЛПНП. Побочные эффекты: желудочно-кишечные нарушения, желчнокаменная болезнь, миопатия.
5. Пробукол, производное бисфенола, подавляет перекисное окисление липидов и тем самым предупреждает захват ЛПНП макрофагами и превращение макрофагов в ксантомные клетки. Это основной механизм антиатерогенного действия пробукола. Препарат снижает уровень холестерина ЛПНП на 8—15%, вызывает регрессию ксантелазм, но не влияет на уровень триглицеридов. Применение пробукола ограничено тем, что он снижает уровень холестерина ЛПВП сильнее, чем уровень холестерина ЛПНП (более чем на 25% и более чем на 10—15% соответственно).
6. Комбинированная терапия. При тяжелой гиперлипопротеидемии обычно назначают строгую диету и комбинацию лекарственных средств с синергическим действием. Такой подход позволяет уменьшить дозы препаратов и предупредить побочные эффекты. Для снижения уровня холестерина ЛПНП используют следующие комбинации гиполипидемических средств: секвестрант желчных кислот + никотиновая кислота; секвестрант желчных кислот + ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. При смешанной гиперлипопротеидемии неплохие результаты дает комбинация секвестрант желчных кислот + гемфиброзил. Идеальной можно было бы считать комбинацию ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы + гемфиброзил или никотиновая кислота, однако из-за высокой токсичности такую комбинацию не применяют. Комбинированная гиполипидемическая терапия противопоказана при болезнях почек.