Дефицит карнитина и нарушения обмена свободных жирных кислот
а. Общие сведения. Карнитин необходим для транспорта свободных жирных кислот из цитозоля в митохондрии, где происходит их окисление и образование кетоновых тел. В цитозоле свободные жирные кислоты присоединяются к коферменту A и в таком виде транспортируются через наружную мембрану митохондрий. На внешней поверхности внутренней мембраны митохондрий жирные кислоты отщепляются от кофермента A, присоединяются к карнитину и проникают внутрь митохондрий. На внутренней поверхности внутренней мембраны жирные кислоты отщепляются от карнитина и поступают в митохондриальный матрикс. Реакции присоединения и отщепления жирных кислот катализируются карнитинпальмитоилтрансферазами I и II. В митохондриальном матриксе жирные кислоты подвергаются бета-окислению. В результате образуется ацетил-кофермент A, который включается в цикл Кребса. В гепатоцитах часть кофермента A расходуется на образование кетоновых тел. При дефиците карнитина, дефектах карнитинпальмитоилтрансферазы или ферментов, катализирующих реакции бета-окисления, свободные жирные кислоты не могут быть использованы в качестве источника энергии. Поэтому потребление глюкозы тканями резко усиливается, что приводит к гипогликемии. Кроме того, недостаточное образование кетоновых тел усугубляет гипогликемию. У больных с дефицитом карнитина или с нарушениями обмена свободных жирных кислот голодание или недостаточное потребление углеводов провоцирует гипогликемию.
б. Классификация
1) Первичный дефицит карнитина наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлен дефектами ферментов синтеза карнитина. Первичный дефицит карнитина — редкая причина гипогликемии. Различают две формы первичного дефицита карнитина — генерализованную и миопатическую.
а) Генерализованная форма характеризуется низким содержанием карнитина в крови, мышцах, печени, сердце и других тканях и органах. Заболевание проявляется у грудных детей и у детей младшего возраста. Клиническая картина: тошнота, рвота, гипераммониемия, печеночная энцефалопатия, нарастающая слабость, кома. Прогноз неблагоприятный. Лечение левокарнитином и глюкокортикоидами эффективно не у всех больных.
б) Миопатическая форма характеризуется низким содержанием карнитина в мышцах и нормальным содержанием карнитина в крови и других тканях и органах. Клиническая картина: нарастающая мышечная слабость, тяжелая кардиомиопатия. Миопатическую форму первичного дефицита карнитина можно спутать с полимиозитом или миодистрофией. Показано лечение левокарнитином и глюкокортикоидами.
2) Вторичный дефицит карнитина может быть вызван заболеваниями печени (нарушение синтеза карнитина), почек (повышенная экскреция карнитина), недостаточным поступлением карнитина с пищей. Клиническая картина как при генерализованной форме первичного дефицита карнитина. Лечение левокарнитином не всегда эффективно.
3) Наследственные дефекты ферментов митохондриального транспорта и окисления свободных жирных кислот или образования кетоновых тел также приводят к вторичному дефициту карнитина. Гипогликемия на фоне низкого содержания карнитина отмечается при недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот, ацил-КоА-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот, оксиметилглутарил-КоА-лиазы, карнитинпальмитоилтрансфераз I и II. Эти синдромы в последнее время встречаются все чаще. Все они наследуются аутосомно-рецессивно и сопровождаются артериальной гипотонией и кардиомиопатией.
4) Ямайская рвотная болезнь вызвана употреблением в пищу незрелых плодов тропического кустарника Blighia sapida. Содержащийся в таких плодах токсин гипоглицин A блокирует митохондриальное окисление короткоцепочечных жирных кислот и вызывает накопление масляной, изовалериановой и пропионовой кислот в крови. В результате возникают тяжелая гипогликемия и метаболический ацидоз. Другие клинические проявления: рвота, вялость, сонливость, оглушенность, судороги, кома; нередко заболевание заканчивается смертью.
в. Лабораторная диагностика. Для гипогликемии, обусловленной дефицитом карнитина или нарушениями обмена свободных жирных кислот, характерны низкий уровень или отсутствие кетоновых тел в плазме, низкие уровни инсулина и СТГ, нормальный уровень кортизола. Концентрация глюкозы после введения глюкагона не повышается или повышается незначительно. Для подтверждения диагноза определяют содержание карнитина в плазме и в биоптате печени, а также содержание ацилкарнитина в моче. Гипогликемию, обусловленную дефицитом карнитина или нарушениями обмена свободных жирных кислот, следует отличать от гипогликемии, обусловленной гиперинсулинемией (поскольку уровень кетоновых тел при гиперинсулинемии тоже низкий). Для гиперинсулинемии характерны высокий уровень инсулина в сыворотке и значительное повышение концентрации глюкозы после введения глюкагона. Все остальные формы гипогликемии сопровождаются кетонемией и кетонурией.