Болезни костей и нарушения минерального обмена у детей
Нарушения обмена кальция
I. Биологическая роль кальция и регуляция его содержания в плазме. Кальций поступает в плазму из кишечника (с водой и пищей) и из костной ткани (в процессе резорбции). В плазме присутствуют свободные ионы Ca2+ и ионы, связанные с белками, главным образом — с альбумином. Кальцийсвязывающие белки плазмы — это депо Ca2+. Незначительная часть ионов Ca2+ образует недиссоциирующие комплексы с цитратом, сульфатом, фосфатом и карбонатом. Кальций — это не только структурный компонент костной ткани. Ионы Ca2+ необходимы для мышечного сокращения и служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов от рецепторов гормонов и факторов роста. Поэтому в процессе эволюции у позвоночных животных возникла система, поддерживающая постоянство концентрации Ca2+ в плазме (см. рис. 26.1). Эта система состоит из двух петель отрицательной обратной связи — внутренней и внешней. Внутренняя петля включает паращитовидные железы и кости и регулирует поступление Ca2+ из костной ткани в плазму. Малейшее снижение концентрации Ca2+ в плазме стимулирует секрецию ПТГ. Под влиянием ПТГ активируются остеокласты и усиливается резорбция костной ткани. Внешняя петля включает паращитовидные железы, почки и кишечник. ПТГ стимулирует реабсорбцию Ca2+ в дистальных извитых канальцах. В результате снижаются потери Ca2+ с мочой. Другой важный эффект ПТГ — стимуляция синтеза 1,25(OH)2D3 в проксимальных извитых канальцах. В свою очередь, 1,25(OH)2D3 усиливает всасывание Ca2+ в кишечнике. Предполагают, что 1,25(OH)2D3, кроме того, усиливает резорбцию костной ткани и подавляет секрецию ПТГ. Повреждения одного или нескольких звеньев этой системы либо внешние воздействия (дефицит или избыток кальция в пище, дефицит витамина D) приводят к нарушениям обмена кальция — гипокальциемии или гиперкальциемии.
II. Измерение уровня кальция. Концентрация общего (свободного и связанного) кальция в сыворотке — это основной показатель кальциевого обмена. Ее обычно определяют крезолфталеиновым методом. Концентрации общего кальция у здоровых детей разного возраста указаны в табл. 26.1. У взрослых концентрация общего кальция находится в интервале 2,2—2,6 ммоль/л. В некоторых случаях приходится определять концентрацию свободного кальция. У здоровых детей она составляет 0,95—1,05 ммоль/л. Концентрацию свободного кальция измеряют прямым методом с помощью кальций-селективных электродов или рассчитывают по концентрации общего кальция и концентрации альбумина. Обычно пользуются формулой Мак-Лина и Гастингса в модификации Пейна и соавт.: [Ca2+св] = [Ca2+общ] – 0,025 ´ [альбумин] + 1, где [Ca2+св] — концентрация свободного кальция, ммоль/л; [Ca2+общ] — концентрация общего кальция, ммоль/л; [альбумин] — концентрация альбумина, г/л.
Расчетный метод может давать неточные результаты у новорожденных, поскольку белковый состав сыворотки у них существенно отличается от состава сыворотки у детей старшего возраста и взрослых. Уровень кальция в сыворотке определяют утром натощак, поскольку он изменяется после приема пищи и зависит от физической активности.
III. Гипокальциемия
А. Общие сведения. Наиболее распространенные формы гипокальциемии у детей и изменения основных лабораторных показателей при гипокальциемии представлены в табл. 26.2. Клинические проявления гипокальциемии обусловлены главным образом нарушениями нервно-мышечной возбудимости. Тетания и парестезия характерны для детей старшего возраста и взрослых, тогда как у новорожденных и детей младшего возраста чаще наблюдаются эпилептические припадки. Тяжелая гипокальциемия может привести к снижению сердечного выброса и падению АД.
Б. Ранняя гипокальциемия новорожденных
1. Клиническая картина. Гипокальциемия обычно возникает у недоношенных и больных новорожденных в возрасте от 1 до 4 дней. Характерны повышенная возбудимость, пронзительный крик, подергивания, судороги, иногда апноэ и аритмия. При изолированной гипокальциемии прогноз чаще благоприятный, но при тяжелых сопутствующих заболеваниях гипокальциемия повышает смертность новорожденных. Поэтому при симптомах гипокальциемии немедленно измеряют уровень кальция в сыворотке. Желательно прямое определение свободного кальция, поскольку при этом не нужны поправки на содержание белка и pH. Обычно клинические проявления гипокальциемии наблюдаются при концентрации свободного кальция < 0,63 ммоль/л. Электрокардиографический признак гипокальциемии: QT/ÖRR < 0,4.
2. Этиология и патогенез
а. Физиологическая послеродовая гипокальциемия. Во время беременности плацента работает как насос, переносящий кальций от матери к плоду. Уровень кальция в крови плода выше, а секреторная активность паращитовидных желез ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых. После рождения поступление кальция внезапно прекращается и паращитовидные железы на некоторое время оказываются неспособными мобилизовать кальций из костной ткани. В итоге содержание кальция в сыворотке новорожденного снижается. Уровень 1,25(OH)2D3 у новорожденных не ниже, чем у детей старшего возраста, однако неизвестно, повышается ли активность 1альфа-гидроксилазы в почках в ответ на гипокальциемию.
б. Патологическая гипокальциемия. У недоношенных и больных новорожденных послеродовая гипокальциемия усиливается из-за недостаточного питания или неправильного искусственного вскармливания. Кроме того, вскоре после родов происходит выброс кальцитонина и кортизола. Эти гормоны подавляют резорбцию костной ткани и тем самым противодействуют гиперкальциемическому эффекту ПТГ. Наиболее частые ятрогенные причины гипокальциемии: массивное переливание цитратной или фосфатсодержащей цельной крови (приводит к образованию недиссоциирующих цитрата и фосфата кальция); ИВЛ; слишком быстрая инфузия бикарбоната при коррекции ацидоза (алкалоз стимулирует связывание Ca2+ с белками сыворотки).
в. Гипомагниемия предрасполагает к развитию гипокальциемии новорожденных или повышает ее тяжесть. Механизм действия гипомагниемии не выяснен.
В. Поздняя гипокальциемия новорожденных. Эта форма гипокальциемии проявляется у внешне здоровых доношенных новорожденных на 5—10-й день жизни и всегда сочетается с гиперфосфатемией. Гиперфосфатемия может быть как следствием, так и причиной гипокальциемии. Избыток фосфата стимулирует переход кальция из крови в костную ткань и подавляет синтез 1,25(OH)2D3 в почках. Возможные причины поздней гипокальциемии новорожденных: гипопаратиреоз, избыток фосфора в пище, ОПН.
1. Идиопатический гипопаратиреоз — редкое заболевание новорожденных. Обычно он оказывается компонентом наследственных синдромов: аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I, Ди Джорджи, Кирнса—Сейра, Кенни (см. гл. 24, п. XX.Б).
2. Преходящий гипопаратиреоз новорожденных встречается довольно часто и вызван гиперкальциемией у матери. Одной из причин гиперкальциемии может быть гиперпаратиреоз. Поэтому если у новорожденного имеется гипокальциемия, особенно в сочетании с гиперфосфатемией, необходимо проверить уровень кальция и ПТГ1—84 в сыворотке матери.
3. Избыток фосфора. Коровье молоко содержит в 6 раз больше фосфора, чем женское (950 и 162 мг/л соответственно). Кормление коровьим молоком или смесями на его основе приводит к гиперфосфатемии из-за неспособности почек новорожденного выводить избыток фосфора. Даже в современных питательных смесях на основе коровьего молока отношение кальций/фосфор меньше, чем в женском молоке. У детей, получающих такие смеси, содержание свободного кальция в сыворотке в первые 2 нед жизни хотя и не намного, но достоверно ниже, чем у детей, вскармливаемых грудным молоком.
4. Почечная недостаточность может проявиться в первые 1—2 нед жизни судорогами или тетанией, которые обусловлены тяжелой гипокальциемией. Гипокальциемия при почечной недостаточности обусловлена нарушением экскреции фосфата. Поэтому если у новорожденного имеется гипокальциемия в сочетании с гиперфосфатемией, необходимо измерить АМК и уровень креатинина в сыворотке.
Г. Гипокальциемия у грудных детей и детей младшего возраста. Система, поддерживающая постоянный уровень кальция в плазме, окончательно формируется к концу периода новорожденности. Поэтому риск гипокальциемии у грудных детей и детей младшего возраста гораздо ниже, чем у новорожденных. Тем не менее у грудных детей и детей младшего возраста гипокальциемия может быть вызвана тяжелыми заболеваниями, гипопаратиреозом, резистентностью к ПТГ, дефицитом или нарушениями метаболизма витамина D, а также гиперфосфатемией.
1. Тяжелые заболевания. Имеются сообщения о гипокальциемии после операций на сердце и тяжелых травм. Предполагаемые причины:
а. Относительный дефицит ПТГ.
б. Повышение уровня кальцитонина и кортизола в сыворотке.
2. Гипопаратиреоз. Все формы гипопаратиреоза характеризуются гипокальциемией и гиперфосфатемией на фоне пониженного уровня ПТГ в сыворотке. Причины дефицита ПТГ перечислены в табл. 26.3. Врожденные нарушения обычно проявляются в грудном или раннем детском возрасте, а приобретенные — в более позднем возрасте. Гипопаратиреоз обнаруживают чаще всего при выяснении причин гипокальциемии. Иногда гипопаратиреоз выявляют при обследовании детей с наследственными синдромами.
3. Синдромы резистентности к ПТГ (см. также гл. 24, п. XXI). Все эти наследственные синдромы проявляются в возрасте 1—5 лет и характеризуются гипокальциемией и гиперфосфатемией на фоне повышенного уровня ПТГ в сыворотке.
а. Псевдогипопаратиреоз типа Ia обусловлен генетическим дефектом стимулирующей альфа-субъединицы регуляторного белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды (Gsальфа). Этот белок сопрягает рецепторы ПТГ с аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ и запускает реакцию клеток на ПТГ. У больных псевдогипопаратиреозом типа Ia активность Gsальфа в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.
б. Псевдогипопаратиреоз типа Ib обусловлен дефектом самого рецептора ПТГ.
в. Псевдогипопаратиреоз типа Ic обусловлен дефектами Gsальфа и аденилатциклазы.
г. Псевдогипопаратиреоз типа II, вероятно, обусловлен наследственными нарушениями метаболизма витамина D.
Для больных псевдогипопаратиреозом типов Ia и Ic характерны низкорослость, брахидактилия, лунообразное лицо, ожирение, крыловидные складки на шее, множественные очаги подкожного обызвествления или оссификации, иногда умственная отсталость. Этот симптомокомплекс называют наследственной остеодистрофией Олбрайта.
4. Нарушения метаболизма витамина D — см. гл. 26, п. V.
Д. Лечение. Для лечения гипокальциемии применяют препараты кальция и витамина D. Основная цель лечения: предотвращение эпилептических припадков у новорожденных, тетании и парестезии — у детей старшего возраста.
1. Показания
а. Новорожденные: уровень общего кальция в сыворотке < 1,88 ммоль/л либо уровень свободного кальция в сыворотке < 0,7 ммоль/л.
б. Грудные дети и дети младшего возраста: уровень общего кальция в сыворотке < 2,0—2,2 ммоль/л.
2. Препараты кальция
а. При острой, угрожающей жизни гипокальциемии препараты кальция назначают в/в. Надо помнить, что быстрая инфузия кальция может привести к опасной аритмии, а попадание солей кальция в окружающие ткани вызывает их некроз. Струйное в/в введение 10% раствора кальция хлорида в дозе 0,1 мл/кг или 10% раствора кальция глюконата в дозе 0,3 мл/кг допустимо лишь по неотложным показаниям при нарушениях сердечной деятельности. В остальных случаях назначают 10% раствор кальция глюконата в дозе 2—5 мл/кг/сут в/в (20—50 мг/кг/сут в пересчете на кальций). Если доступны только периферические вены, инфузию проводят медленно и осторожно. При катетеризации центральных вен 10% раствор кальция глюконата разводят в 0,9% NaCl или 5% глюкозе и налаживают постоянную в/в инфузию.
б. Хроническая гипокальциемия. При умеренной гипокальциемии, если нет судорог или тетании, назначают препараты кальция внутрь. Для грудных детей и детей младшего возраста лучше всего подходит кальция глубионат в виде сиропа. Обычная доза составляет 5 мл/кг/сут (115 мг/кг/сут в пересчете на кальций) в 4—6 приемов. Большие дозы вызывают понос из-за высокого содержания моносахаридов в препарате. Детям старшего возраста назначают кальция глюконат, кальция карбонат или кальция лактат в виде таблеток в дозах, соответствующих 50 мг/кг/сут кальция. При расчете эквивалентных доз разных препаратов надо учитывать, что кальция глюконат содержит примерно 9%, кальция карбонат — 40%, а кальция лактат — 13% кальция.
3. Препараты витамина D используют для лечения легкой и умеренной хронической гипокальциемии. Эргокальциферол, холекальциферол и дигидротахистерол в последнее время применяют редко по следующим причинам:
а. Низкая активность.
б. Медленное наступление эффекта (10—14 сут для эргокальциферола и холекальциферола и 4—7 сут для дигидротахистерола).
в. Слишком длительное действие (несколько недель).
г. Опасность стойкой гиперкальциемии при передозировке.
Наилучшим препаратом считается кальцитриол — аналог самого активного метаболита витамина D — 1,25(OH)2D3. Эффект кальцитриола проявляется уже через 1—2 сут после приема и продолжается 2—3 сут. Гиперкальциемия из-за случайной передозировки кальцитриола быстро проходит после его отмены. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,25—1 мкг/сут, в 2 приема. Дозу корректируют, пока не будет достигнута нормокальциемия. Надо помнить, что при гипопаратиреозе экскреция кальция усиливается и возрастает риск мочекаменной болезни. Поэтому при лечении гипопаратиреоза стараются поддерживать уровень кальция в сыворотке у нижней границы нормы. Чтобы уменьшить потери кальция с мочой, можно назначить хлортиазид или гидрохлортиазид.