Метаболические болезни костей
Эти болезни можно разделить на две группы. К первой относятся рахит, почечная остеодистрофия и остеопороз. Эти заболевания вызваны системными нарушениями обмена кальция и фосфора. Вторая группа включает заболевания, обусловленные первичными метаболическими дефектами костной ткани. В эту группу входят несовершенный остеогенез (нарушение структуры коллагена типа I) и остеопетроз (отсутствие или недостаточность остеокластов).
V. Рахит
А. Определение. Рахит — это поражение скелета у детей, вызванное недостаточной минерализацией костной ткани.
Б. Классификация и этиология. Типы и формы рахита, а также их причины перечислены в табл. 26.5. Самые распространенные формы болезни детально описаны ниже (см. гл. 26, пп. V.Ж—Л).
В. Патогенез. Нарушение минерализации костной ткани при рахите вызвано дефицитом кальция, фосфора или обоих веществ во внеклеточной жидкости.
1. Дефицит кальция может быть обусловлен дефицитом витамина D, дефектами метаболизма витамина D либо резистентностью клеток-мишеней к 1,25(OH)2D3. Все эти нарушения приводят к снижению всасывания кальция в кишечнике и его мобилизации из костной ткани. Возникающая гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ. При умеренном дефиците витамина D ПТГ постепенно нормализует уровень кальция во внеклеточной жидкости за счет усиления резорбции костной ткани, но одновременно подавляет реабсорбцию фосфата в проксимальных почечных канальцах. В результате развивается гипофосфатемия. Когда концентрация фосфата во внеклеточной жидкости падает ниже критического уровня, нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе. При тяжелом дефиците витамина D ПТГ не может нормализовать уровень кальция во внеклеточной жидкости и потому гипофосфатемия сочетается с гипокальциемией.
2. Причиной рахита может быть первичная гипофосфатемия, обусловленная изолированными генетическими дефектами канальцевой реабсорбции фосфата, а также гипофосфатемия при врожденных и приобретенных заболеваниях почек, например при разных вариантах синдрома Фанкони.
3. Еще одна причина нарушения минерализации костной ткани — ацидоз, обусловленный гипофосфатемией или заболеваниями почек (например, почечный канальцевый ацидоз). Ацидоз препятствует отложению кристаллов гидроксиапатита и аморфного фосфата кальция в органическом матриксе.
Г. Патоморфологические и рентгенологические признаки
1. В эпифизах трубчатых костей из-за накопления неминерализованного хряща резко расширяются зоны предварительного обызвествления. В норме их ширина не превышает 1 мм, а при рахите достигает 8—10 мм. На рентгенограммах выявляется разрежение зон предварительного обызвествления; дистальные отделы метафизов и эпифизы имеют изъеденные очертания; расстояние между ядрами оссификации в диафизах и эпифизах увеличено (см. рис. 26.3). Поражения эпифизов приводят к замедлению роста трубчатых костей в длину и к патологии суставов.
2. В диафизах трубчатых костей нарушается формирование компактного вещества. Под надкостницей образуются прослойки неминерализованного органического матрикса. На рентгенограммах они выглядят как полосы просветления. Иногда выявляются зоны перестройки Лоозера. Трубчатые кости теряют жесткость и прочность.
3. В плоских костях поражается как компактное, так и губчатое вещество. Поэтому плоские кости, особенно у грудных детей, размягчаются и легко деформируются даже при незначительных нагрузках.
4. Локальные отложения неминерализованного матрикса на поверхности плоских костей и метафизов трубчатых костей превращаются в остеофиты (рахитические «браслеты» и «четки»).
Д. Клиническая картина
1. Скелет. Если рахит начинается в грудном возрасте, в первую очередь поражаются кости черепа. По краям родничков и по ходу швов при пальпации определяются размягчения. Характерны плоский затылок, выступающий («олимпийский») лоб, бугры на темени. После 3 мес проявляются изменения грудной клетки: на реберно-грудинных сочленениях образуются утолщения — четки, а по линии прикрепления диафрагмы — гаррисонова борозда. При тяжелом рахите грудная клетка вместе с грудиной выступает вперед (куриная грудь). После 6—8 мес деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног. Утолщаются эпифизы костей предплечья (браслеты); на фалангах пальцев появляются остеофиты, которые выглядят как бусы. Самые типичные деформации ног — X-образное (если рахит начинается в возрасте до 3 лет) либо O-образное искривление (если болезнь возникает в школьном возрасте).
2. ЦНС. Из-за деформации суставов и слабости связок задерживается моторное развитие. Дети, больные рахитом, садятся, встают и начинают ходить позднее, чем обычно. При тяжелой гипокальциемии могут возникать судороги, ларингоспазм или бронхоспазм.
3. Другие органы. Вследствие гипотонии мышц передней брюшной стенки увеличивается и выпячивается живот. При деформации грудной клетки отмечается одышка, повышается риск пневмонии. Из-за застоя в воротной системе печени могут увеличиваться печень и селезенка.
Е. Диагностика
1. Клинический диагноз в большинстве случаев несложен и основан на данных анамнеза, физикального исследования и осмотра. Для оценки тяжести заболевания иногда требуется рентгенологическое исследование.
2. Дифференциальный диагноз. Для выяснения причины рахита определяют уровни кальция, фосфата, ПТГ и метаболитов витамина D в сыворотке и уровни кальция и фосфата в моче (табл. 26.6).
Ж. Витамин-D-дефицитный рахит. Активный метаболит витамина D — 1,25(OH)2D3 — стимулирует всасывание кальция в кишечнике, усиливает резорбцию костной ткани и подавляет секрецию ПТГ. 25(OH)D3 также стимулирует всасывание кальция, хотя и слабее, чем 1,25(OH)2D3. Поэтому дефицит 25(OH)D3 или 1,25(OH)2D3 приводит к нарушениям образования костной ткани. Источники витамина D и пути его метаболизма показаны на рис. 26.4. Для витамин-D-дефицитного рахита характерны боли в костях и мышечная гипотония. Из-за этого грудные дети не встают на ноги, а дети, уже научившиеся ходить, могут потерять этот навык. Еще один признак витамин-D-дефицитного рахита — гипокальциемия, проявляющаяся тетанией и судорогами.
1. Дефицит витамина D в пище и недостаточная инсоляция были основными причинами рахита в европейских странах в прошлом веке. В наше время рахит, обусловленный этими причинами, встречается главным образом в слаборазвитых странах. Однако в последние годы в США было описано несколько случаев рахита у грудных детей при длительном естественном вскармливании. Матери таких детей, как правило, были вегетарианками и получали мало витамина D с пищей. Рахит чаще возникает у негров, возможно, из-за пониженной способности сильно пигментированной кожи синтезировать холекальциферол под действием солнечного света.
2. Заболевания печени и ЖКТ — самая частая причина рахита в Северной Америке, Канаде, Австралии и европейских странах. При этих заболеваниях нарушено образование хиломикронов в слизистой кишечника. Поскольку витамин D транспортируется из слизистой в кровь в составе хиломикронов, его всасывание также нарушается.
а. Атрезия желчных протоков вызывает холестаз. В результате подавляются синтез 25(OH)D3 в печени, его экскреция с желчью и повторное усвоение в кишечнике. Кроме того, заболевания печени и желчных путей сопровождаются стеатореей, которая затрудняет всасывание витамина D. Таким образом, при нарушениях печеночно-кишечного кругооборота теряются как экзогенный витамин D, так и эндогенный 25(OH)D3.
б. Целиакия (глютеновая энтеропатия) и врожденные аномалии кишечника приводят к снижению всасывания витамина D в тонкой кишке.
3. Противосудорожные средства фенобарбитал и фенитоин усиливают распад витамина D в печени и экскрецию 25(OH)D3 с желчью. Кроме того, фенитоин подавляет всасывание кальция в кишечнике и активность остеобластов. Поэтому у детей, длительно принимающих эти препараты, нередко отмечается витамин-D-дефицитный рахит. Пока не выяснено, при каких дозах противосудорожных препаратов и при какой длительности лечения возникает рахит. Риск рахита особенно высок у детей с эпилепсией при дефиците витамина D в пище и при недостаточной инсоляции. Таким детям с профилактической целью назначают 400—1000 ед/сут эргокальциферола или холекальциферола (2—3 таблетки поливитаминов).
4. Профилактика и лечение
а. Основной способ предупреждения витамин-D-дефицитного рахита — правильное питание и достаточная инсоляция. Для медикаментозной профилактики применяют холекальциферол в дозе 400 ед/сут внутрь в виде таблеток или пищевых добавок. Профилактическая доза холекальциферола может быть и меньшей: она зависит от инсоляции и времени года.
б. При подтвержденном витамин-D-дефицитном рахите, если нет нарушений всасывания, назначают холекальциферол или эргокальциферол в дозах 1600—2000 ед/сут. Если всасывание нарушено, доза может достигать 10 000 ед/сут. Лечение продолжается 1—3 мес. После исчезновения симптомов рахита переходят на поддерживающую дозу 400 ед/сут. Дозы подбирают индивидуально, не допуская гиперкальциемии. Для этого регулярно определяют уровень кальция в сыворотке и моче. При уровне общего кальция в сыворотке > 2,8 ммоль/л и суточной экскреции кальция > 3,5 ммоль препараты витамина D отменяют и пересматривают план лечения.
в. Чтобы предупредить деформации костей, грудному ребенку не дают слишком рано вставать и слишком много ходить.
г. При тяжелых поражениях скелета может потребоваться ортопедическое лечение, вплоть до хирургических вмешательств.
З. Рахит недоношенных
1. Этиология
а. У недоношенных рахит чаще всего возникает на фоне парентерального питания из-за дефицита кальция и фосфора в питательной смеси. Другая возможная причина: гипокальциемия и гипофосфатемия у матери.
б. Рахит нередко развивается и у доношенных маловесных новорожденных, если они получают только грудное молоко. Дело в том, что содержание кальция и фосфора в грудном молоке не соответствует очень быстрому росту скелета у маловесного ребенка.
2. Лечение
а. В рацион включают кальций в виде кальция глюконата или кальция глубионата в дозе 60 мг/кг/сут (в пересчете на кальций) и фосфор в виде фосфата калия в дозе 30 мг/кг/сут (в пересчете на фосфор). Раннее назначение этих препаратов маловесным новорожденным позволяет предупредить рахит.
б. При рахите у недоношенных и маловесных новорожденных уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышен из-за дефицита фосфора. Поэтому такие больные не нуждаются в лечении витамином D (при достаточном содержании кальция и фосфора в рационе). Они должны получать обычные количества витамина D: не более 400 ед/сут.
И. Гипофосфатемический рахит
1. Этиология и патогенез. Этот тип рахита по распространенности занимает второе место после витамин-D-дефицитного рахита. Если больной ребенок получает достаточные количества витамина D с пищей и нет нарушений всасывания, следует заподозрить гипофосфатемию. Патогенез гипофосфатемического рахита описан выше, в гл. 26, п. V.В. Причины гипофосфатемии (см. также табл. 26.5):
а. Дефицит фосфора в рационе.
б. Наследственные и приобретенные нарушения всасывания фосфата в кишечнике.
в. Наследственные дефекты реабсорбции фосфата в проксимальных почечных канальцах. Характерный признак рахита, вызванного такими дефектами, — его резистентность к препаратам витамина D. Поэтому заболевания этой группы объединяют под названием витамин-D-резистентный рахит.
г. Приобретенная дисфункция проксимальных почечных канальцев, например при мезенхимных опухолях, вторичном синдроме Фанкони, синдроме Мак-Кьюна—Олбрайта, ХПН.
2. Витамин-D-резистентный рахит (синонимы: семейный гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет, синдром Олбрайта—Баттлера—Блюмберга)
а. X-сцепленный гипофосфатемический рахит — самое распространенное заболевание из этой группы и одна из самых частых форм гипофосфатемического рахита. Заболеваемость среди детей составляет 1:25 000. X-сцепленный гипофосфатемический рахит обусловлен мутациями генов, локализованных на Xp22 и контролирующих активность Na/P-переносящего белка в почечных канальцах и в эпителии кишечника. Генетический дефект приводит к нарушению реабсорбции фосфата в почках и его всасывания в кишечнике. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек, поскольку мальчики гемизиготны, а девочки гетерозиготны по мутантному гену.
Заболевание проявляется на первом году жизни, когда ребенок начинает ходить. Основные симптомы — задержка роста и деформация костей ног. Мышечная гипотония нехарактерна. Легкая форма заболевания у девочек проявляется только задержкой роста и гипофосфатемией. Иногда заболевание у ребенка проходит без лечения, но возобновляется во взрослом возрасте, например во время беременности и лактации. Биохимические признаки: гипофосфатемия, нормокальциемия, уменьшенное отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ, аминоацидурии нет. Хотя гипофосфатемия должна была бы стимулировать синтез 1,25(OH)2D3, его уровень в сыворотке нормальный или понижен. Кроме того, синтез 1,25(OH)2D3 не усиливается под влиянием ПТГ. Поэтому предполагают, что при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите может быть нарушен и метаболизм витамина D.
б. Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит проявляется так же, как X-сцепленный гипофосфатемический рахит, но обусловлен дефектом гена на 12p13. При этом заболевании также нарушен транспорт фосфата в почках.
в. Аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофосфатемический рахит характеризуется гипофосфатемией и нормокальциемией, а также повышенной экскрецией фосфата и кальция. Уровень 1,25(OH)2D3 повышен, поэтому всасывание кальция в тонкой кишке усилено. Уровень ПТГ1—84 в сыворотке снижен. Клиническая картина: низкорослость, признаки рахита и остеомаляции; мочекаменная болезнь нехарактерна. Заболевание обусловлено мутациями генов Na/P-переносящих белков на 5-й и 6-й хромосомах.
г. Лечение. Первоначально заболевания этой группы объединяли по признаку резистентности к витамину D и пытались лечить очень высокими дозами витамина D. Когда же выяснилось, что основную роль в их патогенезе играет гипофосфатемия, стали назначать большие дозы препаратов фосфора. В результате у многих больных развивался вторичный гиперпаратиреоз. В настоящее время применяют комбинированное лечение препаратами фосфора и витамина D. Под влиянием витамина D повышается уровень кальция в сыворотке, что предупреждает вторичный гиперпаратиреоз.
Средство выбора при лечении витамин-D-резистентного рахита — кальцитриол. Так как этот препарат быстро метаболизируется, снижается риск гиперкальциемии. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,5—2 мкг/сут и корректируют ее, чтобы избежать гиперкальциемии и усиления экскреции фосфата. Для поддержания нормального уровня фосфора в сыворотке обычно используют фосфат калия либо комбинированные препараты фосфата калия и фосфата натрия. Фосфаты назначают внутрь, по 60—90 мг/кг/сут (в пересчете на фосфор) в 5 приемов. Максимальная суточная доза — 1250 мг фосфора. Во время лечения регулярно проводят УЗИ почек для выявления мочекаменной болезни. У некоторых больных лечение вызывает гиперпаратиреоз.
3. Синдром Фанкони у новорожденных и детей младшего возраста. Синдром Фанкони — это комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев. При синдроме Фанкони нарушена канальцевая реабсорбция фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната. Потеря фосфора приводит к рахиту (у детей старшего возраста и взрослых — к остеомаляции), а потеря аминокислот и бикарбоната — к метаболическому ацидозу. На фоне ацидоза усиливается резорбция костной ткани и снижается реабсорбция калия и кальция в почках. В результате возникают гипокалиемия и гиперкальциурия.
а. Этиология и патогенез. Описаны семейные и спорадические случаи первичного изолированного синдрома Фанкони. Семейные варианты заболевания наследуются аутосомно-рецессивно, аутосомно-доминантно либо сцепленно с X-хромосомой. Однако чаще всего синдром Фанкони оказывается компонентом наследственных болезней, при которых поражаются проксимальные почечные канальцы. К таким заболеваниям относятся цистиноз, тирозинемия типа I, галактоземия, болезнь Вильсона, непереносимость фруктозы. Вторичный синдром Фанкони у детей может быть вызван и другими причинами, например миеломной болезнью.
Иногда в литературе встречается термин синдром де Тони—Дебре—Фанкони. Под этим названием объединяют первичный изолированный синдром Фанкони и вторичный синдром Фанкони при наследственных заболеваниях.
б. Клиническая картина. Болезнь обычно начинается в возрасте до 2 лет. Начальные проявления: вялость, потливость, рвота, жажда и полидипсия, мышечная гипотония, запоры. Позже присоединяются симптомы рахита. У всех больных отмечается задержка роста и моторного развития. Если болезнь начинается в возрасте 5—6 лет, то первыми появляются симптомы остеомаляции, деформация костей и гипокалиемические параличи. Биохимические признаки (см. также табл. 26.5): фосфатурия, глюкозурия, аминоацидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, повышение активности щелочной фосфатазы.
в. Лечение. Увеличивают потребление фосфора с пищей, ограничивают потребление продуктов, включающих серосодержащие аминокислоты, назначают большие дозы витамина D. Начальная доза эргокальциферола составляет обычно 20 000 ед/сут. Чтобы предупредить гиперкальциемию, регулярно определяют уровень кальция в сыворотке и моче. Вторичный синдром Фанкони проходит после излечения основного заболевания. Самое распространенное наследственное заболевание, сопровождающееся синдромом Фанкони, — цистиноз. В последнее время для лечения цистиноза применяют меркаптамин для приема внутрь. Этот препарат подавляет накопление цистина в тканях, в том числе — в проксимальных почечных канальцах.
К. Витамин-D-зависимый рахит типа I (синонимы: витамин-D-зависимый рахит, тип Прадера; псевдовитамин-D-дефицитный рахит). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное отсутствием или недостаточностью 1альфа-гидроксилазы в почечных канальцах. Этот фермент превращает 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3. Витамин-D-зависимый рахит типа I по клиническим проявлениям напоминает рахит, вызванный дефицитом витамина D в пище, но для лечения требуются более высокие дозы эргокальциферола (10 000—30 000 ед/сут). Диагностические критерии: симптомы рахита; уровень 25(OH)D3 в сыворотке нормальный, а уровень 1,25(OH)2D3 понижен; гипокальциемия не устраняется обычными дозами холекальциферола (400—1000 ед/сут) или эргокальциферола (3000—5000 ед/сут). Лечение: кальцитриол внутрь в дозе 0,5—3 мкг/сут.
Л. Витамин-D-зависимый рахит типа II (синонимы: витамин-D-зависимый рахит, тип Брукса; наследственный 1,25(OH)2D3-резистентный рахит). Наследование аутосомно-рецессивное; описаны спорадический и семейный варианты. Причина заболевания — дефект рецепторов 1,25(OH)2D3 в клетках-мишенях. Характерные признаки: алопеция; уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышен в 5—50 раз. У ряда больных уровень 24,25(OH)2D3 в сыворотке низкий или вообще не определяется. Иногда отмечается недостаточность 24(OH)-25-гидроксилазы. Для лечения применяют большие дозы эргокальциферола (40 000—80 000 ед/сут внутрь) или кальцитриола (10—25 мкг/сут внутрь) вместе с препаратами кальция.