Медицина и здоровье

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ

Известно, что на секрецию вазопрессина влияют многие факто­ры [15—17]. Наиболее важным из них в физиологических условиях является, вероятно, осмотическое давление жидких сред организ­ма. Влияние этого фактора на секрецию вазопрессина опосреду­ется осморецептором, расположенным в переднем гипоталамусе вблизи, но отдельно от супраоптических и паравентрикулярных, ядер [18] (см. рис. 9—1). Функциональные свойства осморецептора напоминают таковые дискретного или «установочного» рецеп­тора (рис. 9—3). Когда осмоляльность плазмы удерживается ни­же определенного минимума или пороговой величины, содержание вазопрессина в ней постоянно находится на минимальном или неопределимом уровне. Если осмоляльность превышает этот порог, то уровень вазопрессина в плазме круто повышается прямо про­порционально ее осмоляльности. Наклон линии, отражающей

Рис. 9—3. Зависимость содержания вазопресси­на (ВП) в плазме от ее осмоляльности у здоро­вого взрослого человека и больного с полиурией различной этиологии (перепечатано с разре­шения из публикации Robertson и соавт. [18]).

Черные кружки — здоро­вые лица (25 человек) черные квадраты — 2 боль­ных первичной полидипси­ей: черные треугольники— 2 больных нефрогенным не­сахарным диабетом; круж­ки с точкой — 8 больных гипофизарным несахарным диабетом.

связь этих двух переменных, указывает на чрезвычайную чувст­вительность системы осморегуляции. Он свидетельствует о том, что изменения осмоляльности плазмы в среднем на 1 % достаточ­но, чтобы вызвать существенные сдвиги в секреции вазопрессина.

Система осморегуляции способна реагировать не только чутко, но и весьма точно [18]. При обследовании некоторых взрослых лиц в тщательно контролируемых условиях положения тела и физической активности уровень вазопрессина в плазме и ее осмо­ляльность почти всегда обнаруживают тесную корреляцию. Срав­нительно широкий разброс, который характеризует зависимость между уровнем вазопрессина в плазме и ее осмоляльностью в популяции здоровых взрослых лиц (см., рис. 9—3), обусловлен в основном индивидуальными особенностями настройки и чувстви­тельности системы. Причины таких индивидуальных различий осморегуляторной функции во многом не известны. На «устано­вочную» точку осморецептора влияют гемодинамические пара­метры (см. ниже), но нормальные колебания объема или давле­ния крови, вероятно, не столь велики, чтобы на их счет можно было отнести различие в порогах, варьирующих от 270 до 290 мосмоль/кг. Некоторое увеличение чувствительности систе­мы может быть связано с возрастом, но опять-таки возрастной фактор не единственный, поскольку даже у молодых лиц чувст­вительность может различаться в 5 раз. Роль пола и/или половых гормонов неизвестна. В одном из исследований не было найдено-разницы в осморегуляторной функции между мужчинами и нор­мально менструирующими женщинами, тогда как в другом у женщин и получавших эстрогены мужчин чувствительность си­стемы оказалась более высокой [16].

Осморецептор неодинаково чувствителен к различным раство­ренным в плазме веществам [15, 16, 18]. Натрий и его анионы, в норме определяющие более 95% общего осмотического давления плазмы, наиболее сильные из известных веществ, стимулирующих секрецию вазопрессина. Весьма эффективны и некоторые сахара, такие, как маннитол и сахароза, по крайней мере при внутривен­ном введении. В отношении этих веществ, таким образом, меха­низм регуляции обладает свойствами истинного осморецептора. С другой стороны, повышение осмоляльности плазмы за счет мочевины или глюкозы практически не стимулирует секрецию вазопрессина. Все еще не известно, каким образом и почему осморецептор столь эффективно различает разные виды растворен­ных в плазме веществ. Согласно современным представлениям, сигналом, стимулирующим осморецептор, служит снижение содер­жания внутриклеточной жидкости под действием осмотических сил. Если эта гипотеза верна, то способность данного растворен­ного вещества стимулировать секрецию вазопрессина должна бы­ла бы находиться в обратной зависимости от скорости, с которой оно попадает из плазмы в осморецептор [15]. В течение длитель­ного времени считали, что эта скорость проникновения опреде­ляется проницаемостью мембраны клеток самого осморецептора, но недавно проведенные исследования указывают на важную роль и гематоэнцефалического барьера [19].

Какова бы ни была функциональная или анатомическая осно­ва специфичности осморецептора, она имеет важное практическое значение, так как ограничивает диагностическую ценность номо­грамм (см. рис. 9—3) теми клиническими ситуациями, в которых уровень мочевины и глюкозы в плазме находится в пределах нормы. Это означает также, что ни осмоляльность плазмы, ни концентрация в ней натрия порознь не может служить универ­сальной точкой отсчета при .оценке осморегуляции секреции ва­зопрессина. Пока не будет проверена способность других при­сутствующих в плазме растворенных веществ (глицерин, ацетон или аминокислоты) влиять на секрецию вазопрессина, наиболее надежным подходом как в клинических, так и в эксперименталь­ных исследованиях должно быть определение осмоляльности плазмы и концентрации в ней натрия.

На секрецию вазопрессина могут влиять также изменения объема или давления крови. Эти гемодинамические влияния опо­средуются в основном афферентными волокнами, идущими от барорецепторов предсердий и дуги аорты и достигающими ствола мозга в составе блуждающего и языкоглоточного нервов (см. рис. 9—1). Точная локализация, число и характер связей, кото­рыми эти сигналы передаются в нейрогипофиз, неизвестны, но в них, вероятно, принимают участие первичные синапсы в ядре солитарного тракта продолговатого мозга с вторичными проекция­ми на ядра медиодорсальной области заднего гипоталамуса [20].

Рис. 9—4. Зависимость уровня ва­зопрессина в плазме от процента снижения артериального давле­ния (АД) у здоровых взрослых лиц и больных с идиопатической постуральной гипотензией. У здо­ровых взрослых лиц АД снижа­ли с помощью инфузии триметафана (арфонада) [21] или ортостаза сразу же после кровопуска­ния [22].

Светлые кружки — ортостаз после кровопускания; черные кружки — инфузия триметафана: светлые тре­угольники — идиопатическая орто­статическая гипотензия.

Здесь сигналы, по-видимому, интегрируются и в составе дорсального продольного пучка достигают нейросекреторных нейронов переднего гипоталамуса.

Функциональные свойства этой гемодинамической системы регуляции представлены зависимостью между уровнем вазопрес­сина в плазме и изменениями артериального давления (рис. 9—4). У здоровых взрослых лиц резкое снижение артериального давле­ния любым из нескольких способов приводило к повышению уровня вазопрессина в плазме на величину, примерно соответст­вующую степени достигаемой гипотензии. В отличие от того что наблюдается в системе осморегуляции, эта зависимость между стимулом и реакцией носит отчетливый двухфазный или криво­линейный характер. Так, хотя эпизоды умеренно тяжелой гипо­тензии почти всегда сопровождаются очень значительным повы­шением уровня вазопрессина в плазме, снижение артериального давления даже на 10% обычно не оказывает такого эффекта. Ре­гуляция секреции вазопрессина у человека изменением объема крови изучена недостаточно, но разные данные, полученные при обследовании человека и в эксперименте у животных, едино­гласно указывают на то, что регулируемые объемом механизмы реагируют двухфазным, или криволинейным образом, точно так же, как барорегуляторная система [1б]. Так, кровопускание в ко­личестве 500 мл, или примерно 7% от общего объема крови, ни­когда не приводит к изменению уровня вазопрессина в плазме у здоровых взрослых лиц, находящихся в положении лежа. Верти­кальное положение, при котором центральный или эффективный объем крови уменьшается на 8—15%, обычно вызывает 2—3-крат­ное повышение содержания вазопрессина в плазме. Сочетание кровопускания с ортостазом, которое обычно снижает централь­ный объем крови настолько, что это сопровождается некоторым снижением артериального давления, почти всегда увеличивается уровень вазопрессина в плазме в 2—3 раза. Относительно малая чувствительность секреции вазопрессина к небольшим колеба­ниям общего объема крови отчетливо отличается от очень высо­кой эффективности осмотических стимулов (рис. 9—5). Эту раз­ницу необходимо учитывать при анализе регуляции водного ба­ланса и интерпретации результатов ряда широко применяемых диагностических проб на секрецию вазопрессина.

Рис. 9—5. Схематическое изображение зависимо­сти стимул—реакция в отношении уровня вазо­прессина (ВП) в плазме и процента изменения осмоляльности плазмы (1) общего объема кро­ви (2) и артериального давления (3) у здоро­вых взрослых лиц. У экспериментальных жи­вотных получены в прин­ципе такие же, но более детализированные кри­вые в отношении всех трех стимулов [15].

Стрелкой указаны исход­ные показатели.

Изменения объема или давления крови достаточно значитель­ные, чтобы сказаться на секреции вазопрессина, не обязательно ограничивают влияние осморегуляторной системы [16, 18]. Их эф­фект, по-видимому, сводится лишь к изменению «настройки» этой системы, что увеличивает или снижает действие данного осмоти­ческого стимула (рис. 9—6). Так, даже в условиях значительной гиповолемии и/или гипотензии уровень вазопрессина в плазме все еще может снижаться или повышаться при соответствующих изменениях осмоляльности плазмы. Этот вид взаимодействия меж­ду осмотическими и гемодинамическими стимулами может иметь важные физиологические и патофизиологические последствия. Он свидетельствует также о том, что эти две системы регуляции, хотя и различаются по локализации и функции, но в конце концов

Рис. 9—6. Схематическое изображение зависимости между уровнем вазопрессина (ВП) в плазме и ее осмоляль­ностью в условиях раз­личного объема крови и/или давления. Жирная линия — нормоволемическое и нормотензивное состояние. Цифры со знаком «минус» ука­зывают на процент снижения, а со знаком «плюс» — процент повы­шения объема и давле­ния крови. замыкаются на одной и той же популяции нейросекреторных нейронов. Как и где происходит такая интеграция — совершенно неизвестно, но, вероятно, в ее осуществлении участвует один или несколько интернейронов, связывающих осморецептор с нейро­секреторными клетками [18].

Секрецию вазопрессина могут стимулировать и разнообраз­ные факторы, не связанные с осмотическим давлением или гемо­динамикой. Одним из наиболее действенных факторов, по крайней мере у человека, является тошнота [16]. Путь опосредования этого эффекта не полностью ясен, но, вероятно, включает хеморецепторную триггерную зону в area postrema продолговатого мозга (см. рис. 9—1). Он может активироваться различными вещества­ми и процедурами (апоморфин, никотин, алкоголь и рвотный по­зыв). Их эффект на секрецию вазопрессина проявляется немед­ленно и крайне интенсивен. Даже при преходящей тошноте, не сопровождающейся рвотой или изменениями артериального давле­ния, нередко можно наблюдать повышение уровня вазопрессина в 100—1000 раз. Предварительное введение флуфеназина (фторфеназин), галоперидола или прометазина (дипразин) [23] в дозах, достаточных для предотвращения тошноты, полностью снимает реакцию вазопрессина. У грызунов, конституционально не спо­собных к рвоте, резко снижена и реакция вазопрессина на апо­морфин и другие рвотные стимулы.

Менее эффективным, но столь же постоянным стимулом сек­реции вазопрессина, является острая гипогликемия [15, 24]. Ре­цепторы и пути, опосредующие этот эффект, неизвестны, но, по-видимому, отличаются от таковых для осмотических, гемодина­мических и рвотных воздействий [25]. Чувствительность этой реакции оценена не точно, но, вероятно, аналогична таковой в отношении гормонов передней доли гипофиза. Снижение уровня глюкозы в плазме натощак на 50% У здоровых взрослых лиц, как правило, повышает содержание вазопрессина в плазме в 2—4 ра­за, а у крыс — даже в 10 раз. Величина реакции может зависеть также от скорости снижения уровня глюкозы в плазме, посколь­ку, несмотря на сохранение гипогликемии в течение 1 ч и более, уровень вазопрессина обычно быстро нормализуется. Фактором, «запускающим» секрецию вазопрессина, может быть внутрикле­точное содержание глюкозы или одного из ее метаболитов, так как 2-дезоксиглюкоза также является мощным стимулом секре­ции этого гормона [26, 27].

К регуляции секреции вазопрессина причастна и система ренин — ангиотензин [17, 18, 28]. Ангиотензин, вероятно, дейст­вует на одну или несколько областей в ЦНС, поскольку он ока­зывается наиболее эффективным при инъекции непосредственно в желудочки мозга или мозговые артерии. Уровень ренина и/или ангиотензина в плазме, необходимый для стимуляции секреции вазопрессина, не установлен, но, вероятно, достаточно высок. Практически во всех опубликованных до сих пор работах ангио­тензин вводили в дозах, повышающих давление, но тем не менее уровень вазопрессина в плазме повышался лишь в 2—4 раза. Не­известно, активируется ли когда-либо эндогенная система ренин— ангиотензин в такой степени, чтобы это могло стимулировать секрецию вазопрессина. Та же неопределенность существует в отношении изоренинов, обнаруженных в мозге и СМЖ.

Давно считают, что неспецифический стресс, вызываемый та­кими факторами, как боль, эмоции или физическая нагрузка, усиливает секрецию вазопрессина [29]. Однако не было показано, опосредуется ли этот эффект особым путем или он является следствием какого-то вторичного стимула, например гипотензии и/или тошноты, которые могут обусловливаться вазовагальным рефлексом на боль или сильную эмоцию. По крайней мере у крыс разнообразные стрессоры, активирующие гипофизарно-надпочечниковую систему, не влияют на уровень вазопрессина в плазме, если они в то же время не снижают артериального давления [16]. Неизвестно, обладают ли животные других видов большей чувст­вительностью к повреждающим факторам как таковым. Резкое повышение уровня вазопрессина, вызываемое манипуляциями на брюшной полости у человека и собак, находящихся под наркозом, считают результатом раздражения ноцицептивных путей [30, 31], но столь же вероятным объяснением могло бы служить опосре­дование этого эффекта рвотным рефлексом [16]. Решение этих вопросов важно для понимания регуляции секреции вазопрессина особенно у больных с неадекватной секрецией его в сочетании с тяжелыми болевыми ощущениями.

Секреция вазопрессина изменяется и под действием различ­ных лекарственных средств и гормонов (табл. 9—1) [17, 32]. Мно­гие стимуляторы, например изопротеренол (изадрин), никотин и апоморфин, действуют, вероятно (по крайней мере отчасти), че­рез снижение артериального давления и/или тошноту [16, 17, 23]. Другие, например гистамин, брадикинин, простагландины, b-эн­дорфин, большие дозы морфина и внутривенное введение цикло-