Гормоны желудочно-кишечного тракта
Еще в 1906 г. Мооге и др. [42] предположили, что двенадцатиперстная кишка производит «химический раздражитель внутренней секреции поджелудочной железы». Впоследствии и La Вагге обнаружил гипогликемическую реакцию на введение неочищенных препаратов секретина и в 1926 г. постулировал существование «инкретина» — фактора, продуцируемого желудочно-кишечным трактом и стимулирующего внутреннюю секрецию поджелудочной железы. В дальнейшем интерес к «инкретинам» резко понизился, пока исследования с применением радиоиммунологических методов не продемонстрировали, что реакция инсулина плазмы на пероральную нагрузку глюкозой в 2 раза или более превосходит его реакцию на внутривенную нагрузку, несмотря
Рис. 10—16. Реакция инсулина плазмы на гипергликемию, вызванную введением глюкозы внутрь. Гипергликемию вызывали и поддерживали на постоянном уровне (1) путем изменения скорости внутривенной инфузии глюкозы. Через 60 мин внутрь вводили дополнительно порцию глюкозы при поддержании того же уровня ее в крови. Несмотря на постоянство уровня глюкозы в плазме, содержание инсулина после пероральной нагрузки увеличивалось значительно больше (2), чем при поддержании гипергликемии только за счет внутривенного введения глюкозы (3) (по DeFronzo R. et al., Proc. Natl. Acad: Sci. USA, 1978, 75, 5173). на меньший или равный уровень глюкозы в плазме (рис. 10—16). Влияние желудочно-кишечного трактанасекрецию инсулина может осуществляться с помощью трех механизмов: 1) всасывания пищевых веществ и поступления их в системную циркуляцию; 2) высвобождения желудочно-кишечных гормонов; 3) нейрогенных сигналов, вызываемых приемом пищи (рис. 10—17). Точный характер желудочно-кишечного гормона (или гормонов) у повышающего глюкозозависимую секрецию инсулина, является предметом интенсивных исследований [43]. Среди пептидов, функция которых в качестве кишечных гормонов установлена, кандидатами на эту роль считают желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП), гастрин, секретин, холецистокинин (ХЦК) и вазоактивный интестинальный полипептид (ВИН). Для того чтобы доказать роль пептида в качестве физиологического регулятора секреции инсулина, необходимо показать: 1) его прирост после-приема пищи; 2) стимуляцию им глюкозозависимой секреции инсулина в физиологических концентрациях (т. е. при уровне в плазме, сравнимом с тем, который наблюдается после приема пищи). Из различных кишечных гормонов только ЖИП полностью удовлетворяет необходимым критериям по отношению к приему глюкозы. После приема глюкозы внутрь не отмечается повышения уровня в плазме ни секретина, ни ХЦК, ни ВИП. Концентрация гастрина в плазме после приема глюкозы несколько увеличивается, однако инфузия этого гормона лишь умеренно влияет на функцию b-клеток в присутствии глюкозы. Гастрин может иметь большее значение для повышения реакции инсулина на белковую пищу (см. далее).
Что касается ЖИП, то уровень этого гормона в сыворотке повышается одновременно с увеличением содержания инсулина в
Рис. 10—17. Энтероинсулярная ось. Попадание пищевых веществ в кишечник влияет на секрецию гормонов островковыми клетками с помощью трех механизмов: 1) эндокринной передачи (высвобождения желудочного ингибиторного полипептида); 2) нервной передачи (возбуждение блуждающего нерва); 3) стимуляции субстратом (всасывание глюкозы, приводящее к гипергликемии).
ОНО — углеводы, АК — аминокислоты. ЖК — жирные кислоты (по Creutzfeldt W., Diabetologia, 1979, 16, 75). сыворотке или даже до этого. Внутривенная инфузия очищенного ЖИП в таких количествах, которые создают концентрацию в плазме, сравнимую с наблюдаемой после приема глюкозы внутрь (1 нг/мл), вызывает повышение глюкозозависимой секреции инсулина [44]. Кроме того, инсулинотропный эффект эндогенного ЖИП подтверждается данными о том, что прием кукурузного масла — мощного стимулятора секреции ЖИП — увеличивает реакцию инсулина на внутривенно введенную глюкозу. Возможно, однако, что инсулинотропным действием обладает не ЖИП, а другие факторы. Повышенная реакция инсулина на прием глюкозы внутрь сохраняется у больных, перенесших резекцию привратника желудка, двенадцатиперстной кишки, проксимальных отделов тощей кишки и. головки поджелудочной железы (операция Уиппла). Кроме того, введение активной антисыворотки к ЖИП снижает, но не снимает усиления инсулиновой реакции на глюкозу, вводимую в двенадцатиперстную кишку [43]. Эти данные свидетельствуют о возможности существования нескольких «инкретинов», продуцируемых участками кишечника, расположенными дистальнее тощей кишки.
Аминокислоты и другие субстраты
Прием белка или инфузия одной или многих аминокислот стимулирует секрецию инсулина. Как и в отношении глюкозы, стимуляция секреции инсулина аминокислотами, принятыми внутрь, превышает таковую при внутривенном введении аминокислот, что указывает на повышение секреции инсулина под воздействием желудочно-кишечных гормонов [45]. Этот эффект может опосредоваться стимулируемой белком секрецией гастрина. Что касается механизма, с помощью которого аминокислоты стимулируют секрецию инсулина, то показано, что неметаболизируемые аналоги лейцина и аргинина сохраняют способность стимуляции секреции инсулина. Это свидетельствует о том, что триггером секреции инсулина может служить мембранное распознавание (взаимодействие с рецептором), а не внутриклеточный метаболизм аминокислот.
Что касается субстратов — производных жира, то у тучных людей одномоментная инъекция ацетоацетата вызывает небольшой подъем уровня инсулина в плазме, но у лиц, не страдающих ожирением, этого не наблюдается [46]. У здоровых лиц наблюдали небольшой прирост уровня инсулина после приема внутрь триглицеридов со средней длиной цепи жирных кислот. Однако все же не существует веских доказательств важной роли СЖК пли кетоновых тел в регуляции секреции инсулина у человека.
Нервная и нейрогуморальная регуляция
Катехоламины — адреналин и норадреналин — тормозят глюкозозависимую секрецию инсулина за счет действия, опосредуемого a-рецепторами островковых клеток. На присутствие в этих клетках и b-рецепторов указывает стимулирующее действие изопротеренола (изадрин), которое, в свою очередь, ингибируется b-адреноблокатором пропранололом (анаприлин). Несмотря на двойную систему рецепторов в b-клетках, преобладает a-адренергический эффект адреналина, и «чистым» результатом его действия является торможение глюкозозависимой секреции инсулина, особенно в отношении остро высвобождаемого пула. Адренергические рецепторы островковых клеток опосредуют влияния на секрецию инсулина, по-видимому, путем изменения внутриклеточного уровня цАМФ [47].
Регуляторная роль автономной нервной системы и циркулирующих катехоламинов в контроле за секрецией инсулина проявляется физиологической гипоинсулинемией, сопровождающей физическую нагрузку, а также в патологических условиях, например при стрессорной гипергликемии. При умеренной или тяжелой физической нагрузке снижение уровня инсулина в плазме коррелирует с повышением содержания в ней катехоламинов. При стрессорной гипергликемии (например, при тяжелых ожогах тела или сложных переломах) отсутствие повышения исходного уровня инсулина на фоне увеличения содержания глюкозы в крови является, по всей вероятности, следствием действия катехоламинов. Катехоламины принимают участие также в снижении инсулиновой реакции, наблюдаемой у больных с феохромоцитомой. С другой стороны, весьма умеренный прирост уровня адреналина в плазме (в 2—3 раза, что наблюдают, например, при легкопротекающих вирусных заболеваниях) приводит к нарушению толерантности к глюкозе за счет препятствия эффекту инсулина, а не угнетения его секреции [48] (см. далее).
В отличие от действия адреналина стимуляция парасимпатической нервной системы (например, блуждающего нерва) приводит к увеличению секреции инсулина. Однако введение атропина слабо влияет на секрецию инсулина у человека.
Об участии ЦНС в регуляции секреции инсулина свидетельствуют реакции на стимуляцию или разрушение гипоталамических ядер. Стимуляция вентромедиальных ядер подавляет секрецию инсулина. Этот эффект не проявляется в условиях адреналэктомии, что свидетельствует о его/опосредовании катехоламинами мозгового слоя надпочечников. В отличие от этого разрушение вентромедиальных ядер приводит к гиперинсулинемии и гиперфагии [49].
К другим нейрогуморальным агентам, обнаруженным в островковой ткани и влияющим на секрецию инсулина, относятся серотонин и дофамин [50]. Реакция на серотонин видоспецифична: стимуляция или отсутствие влияния на секрецию инсулина у собаки и человека и угнетение ее у золотистого хомячка и кролика. В отношении дофамина показано, что он снижает высвобождение инсулина in vitro.
У собаки и человека наблюдали ингибиторное действие простагландина А на секрецию инсулина. В недавно опубликованной работе сообщается, что снижение секреции инсулина при инсулинонезависимом диабете может отчасти быть опосредовано синтезом простагландинов f[51].