КАТЕХОЛАМИНЫ
Как уже говорилось, повышенная секреция адреналина и норадреналина тормозит глюкозозависимую секрецию инсулина через a-адренергический механизм. Однако наблюдения, проведенные за больными с травмой шейного отдела спинного мозга, показывают, что исходный уровень катехоламинов в плазме и активность симпатической нервной системы не играют существенной роли в регуляции исходной и глюкозозависимой секреции инсулина в состоянии покоя.
Помимо изменения секреции инсулина, катехоламины повышают уровень сахара в крови еще по меньшей мере с помощью четырех механизмов: 1) стимулируя гликогенолиз и глюконеогенеза 2) тормозя опосредованное инсулином поглощение глюкозы; 3) повышая липолиз; 4) стимулируя секрецию глюкагона.
Гликогенолитический эффект адреналина значительно превосходит соответствующий эффект норадреналина и проявляется не только в печени, но и в мышечной ткани. Поскольку в мышцах отсутствует глюкозо-6-фосфатаза, распад гликогена в них приводит к повышению уровня сахара в крови лишь через ряд опосредующих механизмов. Повышенный гликогенолиз в мышце, сопровождаясь ускорением гликолиза, обусловливает высвобождение лактата. Последний переносится в печень, где выступает в роли субстрата глюконеогенеза. Гликогенолитический эффект адреналина в мышечной ткани опосредуется b-адренергическими рецепторами и повышением уровня цАМФ (см. рис. 10—3). В печеночной ткани, однако, гликогенолиз не обязательно опосредуется b-адренорецепторами, а может «запускаться» через a-адрепорецепторы [6]. Как и в отношении глюкагона, стимулирующий эффект адреналина на продукцию глюкозы весьма непродолжителен [93].
Адреналин не только стимулирует распад гликогена, но и препятствует опосредованному инсулином поглощению глюкозы.
Физиологическое повышение уровня адреналина в плазме (500 пг/мл) на 60—90% снижает скорость исчезновения глюкозы на фоне прироста содержания инсулина в плазме после еды (100 мкЕД/мл) [94]. Этот эффект опосредуется b-адренорецепторами. Препятствующее инсулиновому эффекту действие адреналина наблюдается также при минимальных приростах его уровня (25—50 пг/мл), сравнимых с теми, которые встречаются при легких вирусных заболеваниях и недостаточны для торможения секреции инсулина [48]. Снижение клиренса глюкозы (отношение скорости элиминации глюкозы к ее уровню в плазме), вызываемое адреналином, и обусловливает, что он обладает гораздо большим гипергликемизирующим эффектом, чем сравнимые дозы глюкагона, хотя последний заметнее увеличивает продукцию глюкозы [95].
Адреналин является мощным липолитическим агентом так как он стимулирует гормончувствительную липазу в жировой ткани. Снижение поглощения глюкозы, вызываемое адреналином, ограничивает также доступность глицерин-3-фосфата для эстерификации СЖК.
В отличие от тормозящего действия на секрецию инсулина адреналин стимулирует секрецию глюкагона. Гипергликемизирующий эффект адреналина ослабляется в условиях предотвращения гиперглюкагонемии путем одновременного введения соматостатина. Однако этот эффект соматостатина сохраняется и при введении глюкагона в замещающих дозах, что указывает на способность соматостатина снижать печеночную реакцию на адреналин и независимо от присутствия глюкагона [96].
Основными стимулами секреции катехоламинов и повышения активности симпатической нервной системы являются физическая нагрузка, травма, лихорадка, хирургические вмешательства и гипогликемия. Гомеостатические реакции на гипогликемию зависят от интактности симпатической нервной системы и ослабляются, хотя и не полностью исчезают, у больных с удаленными надпочечниками [97].
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
После классических экспериментов Long и Lukens, проведенных в 30-х годах, выяснилось, что продукты секреции коркового слоя надпочечников обладают диабетогенным действием. При последующих исследованиях Long и сотр. обнаружили способность. надпочечниковых кортикостероидов стимулировать глюконеогенез. что и определило появление термина «глюкокортикоиды». Эти гормоны стимулируют протеолиз, повышая одновременно глюконеогенез и образование гликогена.
Глюкокортикоиды повышают уровень сахара в крови и за счет снижения чувствительности мышечной и жировой ткани и инсулиновой стимуляции поглощения глюкозы. По крайней мере отчасти этот эффект глюкокортикоидов опосредуется снижением связывания инсулина с его рецепторами [98]. Противоинсулиновый эффект кортизола сопровождается обычно повышением уровня инсулина в сыворотке крови. Так, при синдроме Кушинга спонтанного или ятрогенного происхождения характерными симптомами являются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Разовьется ли у таких больных диабет, зависит отчасти от способности их островковой ткани секретировать инсулин в количествах, соответствующих потребностям их инсулинорезистентных тканей.
В отличие от противоинсулинового действия адреналина, которое проявляется в течение нескольких минут, эффекты глюкокортикоидов для своего полного развития требуют нескольких часов или дней. Такое развитие эффекта во времени свидетельствует о его опосредованности через изменение синтеза различных белков, принимающих участие в транспорте и метаболизме глюкозы.
ГОРМОН РОСТА
Гормон роста снижает утилизацию глюкозы, способствуя одновременно образованию белка и стимулируя липолиз. Антагонистические влияния гормона роста на стимуляцию инсулином поглощения глюкозы могут опосредоваться изменением рецепторов инсулина [70]. Как правило, b-цитотропный эффект гормона роста приводит к соответствующему повышению уровня инсулина, так что толерантность к глюкозе остается в пределах нормы. Однако при достаточно больших количествах гормона роста, будь то гипофизарного или экзогенного происхождения, или в условиях нарушения секреции инсулина (например, при генетической предрасположенности к диабету) концентрация глюкозы в крови может достигать патологических уровней, а ранее существующий диабет может приобрести более тяжелое течение.
Уровень глюкозы в крови при голодании у карликов с дефицитом гормона роста снижается резче, чем у здоровых лиц [99]. Таким образом, гормон роста играет важную роль в поддержании исходной концентрации глюкозы в крови (эффект «глюкостата»).
В отличие от противоинсулинового действия длительного или повторного введения гормона роста ранняя острая реакция на т от гормон характеризуется уменьшением уровня глюкозы в крови и другими инсулиноподобными эффектами. Это действие гормона роста может определяться продукцией под его влиянием вторичных соединений, названных вначале сульфирующим фактором, а позднее идентифицированных в качестве семейства веществ — соматомединов. Соматомедины опосредуют стимулирующее влияние гормона роста на синтез белка и рост. В настоящее время имеются надежные доказательства тесной связи или идентичности соматомединов компоненту плазмы, обладающему инсулиноподобной активностью, но не подавляемому антителами к инсулину и растворимому в кислом этаноле (НИПАр). Показано также, что при стрептозотоциновом диабете у крыс соматомединовая активность сыворотки снижается и что это снижение предупреждается или ликвидируется при инсулинотерапии. Таким образом, отставание в росте при диабете может быть связано со снижением активности соматомединов [100].