НЕПОДАВЛЯЕМАЯ ИНСУЛИНОПОДОБНАЯ АКТИВНОСТЬ
До появления методов радиоиммунологического анализа инсулин в сыворотке определяли in vitro по поглощению глюкозы эпидидимальной жировой тканью или диафрагмой крыс. Последующие определения показали, что только 10% от общей инсулиноподобной активности, находимой с помощью биологических методов, соответствует истинному инсулину поджелудочной железы, судя по результатам применения радиоиммунологических методов. Остальная присутствующая в крови инсулиноподобная активность сохранялась после панкреатэктомии или при добавлении инсулиновых антител и поэтому получила название неподавляемой инсулиноподобной активности (НИПА). По растворимости в кислом этаноле были выделены два компонента НИПА: НИПАр — меньший компонент, растворимый в кислом этаноле, и НИПАн — более крупный полипептид (с молекулярной массой приблизительно 100 000), не растворимый в кислом этаноле.
Недавно НИПАр была очищена в большей степени, причем оказалось, что она состоит из двух полипептидов (с молекулярной массой около 7500), обладающих инсулиноподобной стимулирующей рост активностью на фибробластах куриного эмбриона (ускорение размножения клеток и синтеза ДНК), и поэтому получили название инсулиноподобных факторов роста I и II (ИФР I и II) [101]. Неожиданной находкой оказалась широкая гомология между ИФР I и II, с одной стороны, и первичной структурой А- и В-цепей инсулина, с другой. (рис. 10—24). Отмечена также гомология третичных структур, за счет чего и происходит перекрестная реякпист с, инсулиновыми рецепторами..
В жировой ткани ИФР I и II проявляют 1/60 долю биологической активности инсулина и действуют за счет своего слабого сродства к инсулиновым рецепторам. В отличие от этого в мышце и фибробластах их активность более высока и опосредуется взаимодействием с собственными рецепторами ИФР.
Синтез ИФР происходит в печени и контролируется секрецией гормона роста. Уровень ИФР в плазме снижается при гипопитуитаризме и повышается при акромегалии. Кроме того, как уже отмечалось, ИФР очень близки или идентичны соматомединам — семейству соединений, выступающих в роли медиаторов действия гормона роста на различные клетки-мишени. Как и соматомедины, ИФР I и II стимулируют поглощение сульфата хрящевой тканью (являясь «сульфирующими факторами»), обладают митогенной активностью, и их синтез зависит от присутствия гормона роста. Выяснение первичной структуры соматомединов должно помочь точной оценке их близости к ИФР I и II.
Рис. 10—24. Первичная структура проинсулина человека (ПИЧ) и инсулиноподобных факторов роста (ИФР) I и II. Участки, ограниченные сплошными линиями, включают одинаковые аминокислотные остатки в ИФР I и II; участки, ограниченные пунктирными линиями, включают аминокислотные остатки, одинаковые в ПИЧ и ИФР I и/или II (по Zapf J. et al., Metabolism, 1978, 27, 1803).
Предполагалось, что гипогликемия у больных с внепакреатическими опухолями в отсутствие повышения радиоиммунологически определяемого инсулина обусловлена НИПАр [102]. Однако с помощью более специфических методов определения эти данные подтвердить не удалось [101].
ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ПОЛИПЕПТИД
В 1975 г. Chance и соавт, сообщили об экстракции кислым этанолом из поджелудочной железы человека с последующим выделением из этих экстрактов соединения, состоящего из 36 аминокислотных остатков. С помощью иммуногистохимических исследований это вещество, названное панкреатическим полипептидом, было найдено в островковых клетках, отличающихся от a-, b- и D-клеток. Применив радиоиммунологический метод, Floyd и сотр. показали, что прием белковой пищи, голодание, физическая нагрузка и гипергликемия способствуют увеличению содержания этого полипептида в плазме. Повышение его уровня наблюдали также при диабете и у больных с инсулиномами [103]. Физиологические эффекты панкреатического полипептида в обмене веществ пока не установлены.
РЕГУЛЯТОРНЫЕ И КОНТРРЕГУЛЯТОРНЫЕ ГОРМОНЫ
Большое число гормонов, влияющих на обмен энергетических субстратов в организме, можно подразделить на способствующие либо накоплению, либо расходованию энергии. В этом отношении уникальная роль принадлежит инсулину, поскольку он способствует накоплению всех основных видов энергетических веществ (глюкоза, жир и белок). В отличие от него адреналин, глюкагон, кортизол, гормон роста и тиреоидный гормон способствуют расходованию запасов жира, гликогена и/или белка в организме. Эти гормоны можно классифицировать также с точки зрения влияния глюкозы плазмы на их секрецию по принципу обратной связи и с позиций их действия на гликемию. Инсулин — единственный гормон, на секрецию которого влияют нормальные ежемоментные колебания уровня сахара в крови (см. рис. 10—13) и который вызывает снижение последнего. Напротив, каждый из «энергорасходующих» гормонов (за исключением тиреоидного) вызывает повышение уровня сахара в крови. Кроме того, повышение их секреции требует либо явной гипогликемии, либо вмешательства сигналов, не имеющих прямого отношения к изменению уровня глюкозы в крови (например, прием белковой пищи, физическая нагрузка, стресс). В отношении контроля за гликемией инсулин обычно рассматривают как главный регуляторный гормон, тогда как глюкагон, катехоламины, кортизол и гормон роста называют общим термином «контррегуляторные гормоны» [104] (табл. 10—6). Повышающее гликемию действие контррегуляторных гормонов может отражать их прямое влияние на метаболизм гликогена и/или глюконеогенез или влияние, препятствующее инсулиновой стимуляции поглощения глюкозы (см. табл. 10—6).
Таблица 10—6. Регуляторные и контррегуляторные гормоны в контроле за гликемией
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИМИ СУБСТРАТАМИ И ГОРМОНАМИ
Регуляция обмена веществ в организме в норме основана не только на контролируемых ферментами метаболических путях и разнообразии гормональных сигналов, но и на тонко координированных субстрат-гормональных взаимодействиях. Последние легче всего понять, проанализировав изменения, возникающие в присутствии субстратов (состояние сытости), потребности в субстратах (голодание, физическая работа) или нарушения равновесия субстратов («стрессорная» гипергликемия). Однако перед анализом развивающихся нарушений необходимо рассмотреть нормальный состав тела (т. е. запасы субстратов) и условия при исходном состоянии.