Медицина и здоровье

ГИПОФИЗАРНЫЕ ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ГОРМОН РОСТА: АКРОМЕГАЛИЯ

Гиперсекреция СТГ связана обычно с опухолью гипофиза, которая примерно у 20% больных содержит эозинофильные, а у осталь­ных — хромофобные гранулы. Однако с помощью электронной ми­кроскопии в сочетании со специальными методами цитохимиче­ской и иммунохимической окраски СТГ-содержащие секреторные гранулы удается обнаружить почти во всех хромофобных опухолях [155]. Присутствие или отсутствие заполненных СТГ секреторных гранул в клетках опухоли не коррелирует с уровнем СТГ в плазме, а отражает соотношение между способностью клетки хранить гор­мон, с одной стороны, и синтезировать и секретировать его — с другой. Отсутствие секреторных гранул указывает, однако, на от­носительно меньшую дифференцированность опухоли, что в свою очередь отражается на скорости ее роста. Действительно, эозино­фильные аденомы обычно имеют меньшие размеры, растут мед­леннее и создают возможность длительного развития признаков и симптомов гиперсекреции СТГ, тогда как хромофобные опухоли часто обнаруживают более быстрый рост и сопровождаются симп­томами экспансии опухолевой массы при меньшей выраженности признаков гиперсекреции СТГ.

Признаки и симптомы

Классические проявления СТГ-секретнрующих опухолей обуслов­ливаются одним или более из следующих трех факторов: экспанси­ей опухоли, недостаточностью гипофизарных гормонов и гиперсе­крецией СТГ. Клинические признаки, определяющиеся первыми двумя факторами, уже рассматривались, их частота у больных с СТГ-секретирующими опухолями в прошлом была весьма значи­тельна. С появлением возможности более ранней диагностики эти признаки встречаются относительно реже.

Рис. 7—14. Лицо 43-летней женщины с акромегалией, болеющей в течение 15 лет. Разрастание мягких тканей вокруг глаз, носа и рта привело к огру­бению черт лица. Видны увеличенные слезные мешки, утолщенные кож­ные складки и фиброзные узелки (acrochordon).

Признаки и симптомы гиперсекреции СТГ обычно появляются после 20—30 лет жизни и развиваются медленно. Ранее всего проявляющимися признаками служат отеки и гипертрофия мягких тканей, распространяющиеся на конечности и лицо (рис. 7—14). Фотографии, полученные с 10—20-летним интервалом, часто сви­детельствуют о прогрессирующих изменениях внешнего вида боль­ного. Изменения конечностей наиболее выражены в области ки­стей и стоп: пальцы становятся лопатообразными, а увеличение объема мягких тканей приводит к необходимости постоянно уве­личивать размер колец, перчаток и обуви. Кожа утолщается и ста­новится грубой, а выраженность кожных складок усиливается. Может развиваться генерализованный гирсутизм и усиливаться пигментация. У 1/4 больных появляются кожные фиброзные узелки и иногда отмечается acanthosis nigricans. Часто усиливается секре­ция сальных желез, обусловливающая жирность кожи и образо­вание кист, а также дольчатость языка. У больных с наиболее активной акромегалией проявляется повышенная потливость, слу­жащая чувствительным клиническим показателем активности процесса. Костные изменения развиваются медленнее и включают в себя утолщение кортикального слоя костей, образование костных наростов и шипов в области концевых фаланг. Гипертрофическая артропатия, сопровождающаяся утолщением и в конце концов дегенерацией суставных хрящей, и гипертрофия связок вызывают появление симптомов, варьирующих от легкой артралгии до дефор­мирующего артрита, ведущего к инвалидности. Заметно увеличи­вается нижняя челюсть, что приводит к прогнатизму и значитель­ному выступанию нижних резцов. Кроме того, часто уве­личиваются промежутки между зубами. Костные края черепа утолщаются и часто разрастаются лобные, скуловые и носовые кости. Костные пазухи, как правило, увеличиваются в размере, что вместе с гипертрофией голосовых связок приводит к появле­нию низкого голоса. Гипертрофия слизистых оболочек обусловли­вает иногда закупорку слуховых труб и развитие серозного воспа­ления среднего уха.

Если гиперсекреция СТГ начинается в детстве до слияния эпи­физарных пластинок, то увеличение роста обычно бывает пропор­циональным, что приводит к истинному гигантизму. Вследствие частого развития гипогонадизма закрытие эпифизарных щелей за­паздывает, и срок возможного роста удлиняется. Рост наиболее известного «гипофизарного» гиганта (гигант Альтон) достигал 3 м. Чаще приходится наблюдать больных со смешанными чер­тами гигантизма и акромегалии, что отражает сохранение гипер­секреции гормона роста в зрелом возрасте. По современным дан­ным, СТГ-секретирующие опухоли составляют 20% всех диагно­стируемых в детстве аденом гипофиза [156].

Часто отмечается периферическая нейропатия, обусловленная сочетанием: 1 — сдавления нервов вследствие разрастания окру­жающих связок и фиброзной ткани, что чаще всего сказывается на срединном нерве (запястный туннельный синдром) и реже — на спинномозговых нервных корешках и cauda equina; 2 — демие­линизации аксонов периферических нервов в связи с пролифера­цией периневральных и субэпиневральных элементов, что приво­дит к возможности пальпировать нервы [157]. У больных акромегалией появляются парестезии и потеря чувствительности, а также характерная слабость проксимальных мышечных групп, которая обычно выражена умеренно, но может приводить к инва­лидности. Гистологическая картина мышечной ткани у большин­ства больных меняется относительно мало, хотя в отдельных слу­чаях имеются признаки дегенерации мышц.

Длительная гиперсекреция СТГ приводит к генерализованной висцеромегалии, захватывающей слюнные железы, печень, селе­зенку и почки. Увеличение слюнных желез проявляется клиниче­ски, тогда как гипертрофия других органов, как правило, не дает клинической симптоматики. Так, значительная гепатоспленомегалия указывает обычно на то, что больной страдает одновременно каким-либо другим заболеванием [158]. Гипертрофия почек со­провождается повышением как секреторной, так и реабсорбцион­ной функции.

При акромегалии нередко отмечается гипертрофия и гипер­функция других эндокринных желез. Распространенным призна­ком является тиромегалия с аденоматозными изменениями, хотя истинная гиперфункция щитовидной железы встречается редко. Интерпретация результатов проб на функцию щитовидной железы осложняется снижением уровня тироксинсвязывающего глобулина и повышением содержания тироксинсвязывающего преальбумина в сыворотке. Часто как проявление синдрома множественной эн­докринной неоплазии (I тип) наряду с опухолями островков под­желудочной железы и карциноидными опухолями встречается ги­перплазия околощитовидных желез и образование аденом в них, что объясняет нередко наблюдаемые гиперкальциурию и почеч­нокаменную болезнь. Роль карциноидных и островковоклеточных опухолей в патогенезе акромегалии подробнее обсуждается далее. Галакто-, аменорея и снижение либидо связаны обычно с гиперсекрецией пролактина опухолью гипофиза, что может встречаться почти у 1/3 больных. Патофизиология этих проявлений обсуждается в разделе, посвященном пролактинсекретирующим опухолям. Ино­гда наблюдаемое снижение уровня тестостерона в плазме может быть следствием гиперпролактинемии, но в определенной степени обусловлено и уменьшением содержания тестостеронсвязывающего глобулина в сыворотке.

Некоторые разногласия существуют по поводу влияния СТГ на сердечно-сосудистую систему. Это связано с небольшим числом обследуемых больных, различием способа их подбора и методов обследования. В возрасте между 40 и 50 годами у больных часто развивается гипертония, но обычно она незначительно выражена и поддается лекарственному лечению. При аутопсии, как правило, находят кардиомегалию, но, по-видимому, не существует характер­ной для акромегалии формы поражения сердца [159]. Выражен­ная сердечная недостаточность развивается главным образом у больных с гипертонией и не обнаруживает четкой корреляции с другими показателями гиперсекреции гормона роста. Однако у больных с акромегалией чаще встречаются сердечно-сосуди­стые заболевания, характеризующиеся повышенной смертностью [160].

Увеличение массы тела не является распространенным призна­ком акромегалии. Ожирение наблюдается менее чем у 1/3 больных. Однако давно известны нарушения углеводного обмена при этом заболевании, обусловленные диабетогенными эффектами гормона роста. Часто наблюдаются нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинемия, а диабет (определяемый как гипергликемия натощак) встречается примерно у 25 % больных, в основном у лиц с семейным анамнезом заболевания; это указывает на то, что ак­ромегалия может просто способствовать проявлению скрытого генетического предрасположения. В силу инсулинорезистентности часто возникает потребность в больших дозах инсулина, причем у некоторых больных отмечается склонность к кетозу. Несмотря на эти нарушения, диабетические сосудистые осложнения при ак­ромегалии крайне редки. Хотя могут развиваться небольшие про­явления ретинопатии, значительное снижение зрения, недостаточ­ность функции почек вследствие диабетической нефропатии, пе­риферическая диабетическая нейропатия и сосудистая недостаточ­ность даже при длительном течении болезни встречаются лишь в исключительных случаях.

При обследовании больных с акромегалией как до лечения, так и после него иногда приходится встречаться с типичными для дли­тельно текущего заболевания изменениями конечностей и черт ли­ца, но лишь с небольшими признаками свежих метаболических нарушений. В этих случаях болезнь либо действительно неактивна в результате инфаркта опухоли (с апоплексией гипофиза или без нее), либо эффекты гиперсекреции гормона роста вышли на плато. Чтобы отличить одно от другого, необходимо определить уровень гормона роста в плазме.

Данные лабораторных исследований

Существует множество косвенных показателей гиперсекреции СТГ, которые больше не используются или их регистрируют толь­ко для дополнительной информации, поскольку имеются надежные методы определения уровня СТГ в крови. Часто отмечают повыше­ние содержания неорганического фосфора в сыворотке, равно как и канальцевой реабсорбции фосфата. Обычно наблюдается гипер­инсулинемия с нарушением глюкозотолерантности или без него; повышен также уровень соматомединов независимо от способа их определения. Рентгенологические изменения включают в себя об­разование костных шипов в области концевых фаланг, увеличение синусов и утолщение пяточного бугра. Если появляется гиперкаль­циемия, то она указывает на гиперпаратиреоз и синдром множест­венной эндокринной неоплазии.

Диагноз акромегалии ставят на основании повышенного уровня СТГ в плазме и отсутствия его нормальной реакции на стимули­рующие и тормозящие агенты. Верхняя граница нормального со­держания СТГ составляет 5 нг/мл у мужчин и 10 нг/мл у женщин. У больных с акромегалией уровень СТГ может колебаться от верх­ней границы нормы до 1000 нг/мл и более. Этот уровень обычно отражает секреторную активность опухоли, но не обязательно про­должительность заболевания или тяжесть его клинической симп­томатики. Поскольку даже у здоровых детей и молодых лиц уро­вень СТГ спорадически может повышаться почти до 30 нг/мл, при исходном уровне его, ненамного превышающем эту цифру, следует проводить динамические исследования секреции гормона. Секре­ция СТГ при акромегалии по многим параметрам и качественно отличается от нормальной. При акромегалии отсутствует тормо­зящее влияние принятой внутрь глюкозы, которая у здоровых лиц вызывает снижение уровня СТГ (у мужчин ниже 2 нг/мл, а у женщин ниже 5 нг/мл), причем проверка этой реакции служит наиболее надежным способом подтверждения диагноза. Следует учитывать, однако, что у больных с акромегалией уровень СТГ в плазме под действием глюкозы может снижаться, оставаться не­измененным или даже парадоксально увеличиваться. Изменения уровня СТГ при приеме глюкозы наблюдаются у 70—80% боль­ных с акромегалией [161а]. Однако даже в тех случаях, когда этот уровень снижен, он не достигает предела нормальных колебаний.

Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что при радиоиммунологическом определении содержания соматоме­дина С в крови получают результаты, теснее коррелирующие с клиническими проявлениями гиперсекреции СТГ, чем при опре­делении самого СТГ. Однако для того чтобы оценить пользу таких определений для диагностики и лечения акромегалии, необходимы дальнейшие наблюдения [161Ь].

У 70—80% больных акромегалией (но не у здоровых лиц) уровень СТГ в плазме повышается в ответ на введение ТРГ, при­чем этот тест в отношении диагностики столь же надежен, что и тест с глюкозой [162]. Увеличение содержания СТГ в плазме наблюдается также после введения ГнРГ, хотя как величина этой реакции, так и ее частота обычно оказываются меньшими, чем в отношении реакции на ТРГ. У некоторых больных акромегалией отмечается н реакция (иногда парадоксальная) на инсулиновую гипогликемию или введение аргинина, но соответствующие пробы не имеют диагностического значения. После введения L-ДОФА у большинства больных акромегалией в отличие от нормы уровень СТГ [163] снижается. Этот эффект можно удвоить апоморфином и системной инфузией дофамина; он обусловливается непосредст­венным тормозящим влиянием дофаминергических средств на опухоль. К другим отличиям секреции СТГ у больных акромегали­ей от таковой у здоровых людей относятся отсутствие его выброса в течение глубоких стадий сна и тенденция к более широким спон­танным колебаниям его уровня, что указывает на прерывистую секреторную активность опухоли.

Дифференциальный диагноз

Клинические проявления акромегалии трудно спутать с призна­ками какого-либо другого заболевания. Гораздо чаще приходится сталкиваться с вопросом о том, обусловлен ли вид больного (в ос­новном изменение конечностей и черт лица) текущей акромегали­ей или заболевание, имевшее место в прошлом, в настоящее время неактивно. Для постановки диагноза неактивной акромегалии мо­гут потребоваться динамические исследования секреции СТГ с применением не одного, а нескольких агентов (например, глюко­зы, ТРГ, L-ДОФА). Гигантизм в детстве встречается н при отсут­ствии гиперсекреции СТГ (церебральный гигантизм), а иногда может обусловливаться чрезмерной продукцией соматомедина.

Уровень СТГ повышается и обнаруживает реакцию на ТРГ у больных хронической почечной недостаточностью, циррозом пече­ни, при голодании, нервной анорексии и белковокалорической не­достаточности питания. Однако это не создает трудностей для диагностики, поскольку отсутствуют клинические проявления ак­ромегалии. Повышенный уровень СТГ наблюдается н при карли­ковости Ларона [164], при которой, по-видимому, нарушается продукция соматомединов, хотя у таких детей определяются кли­нические признаки дефицита, а не избытка СТГ.

Рис. 7—15. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе СТГ-секретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции СТГ по принципу обратной связи, которая опосредуется самим СТГ или каким-то интермедиатором (возможно, соматомеди­ном) и предположительно сводится к стимуляции выделения соматостатина и тор­можению выделения СТГ-рилизинг фактора; б — изменения, развивающиеся при образовании опухоли гипофиза de novo. Повышение секреции СТГ должно было бы тормозить выделение СТГ-рилпзпнг фактора и стимулировать выделение соматоста­тина, подавляющего функцию нормальных соматотрофов. Следовательно, чтобы про­должать секретировать избыточное количество СТГ. опухоль гипофиза должна об­ладать резистентностью к соматостатину. Секреция СТГ при акромегалии тормозится экзогенным соматостатином, но ее чувствительность к этому фактору по сравнению с нормальной секрецией выяснена недостаточно; в — изменения при гипоталамиче­ском генезе заболевания. Предполагается, что первичная гиперсекреция СТГ-рили­зинг фактора приводит к гиперплазии соматотрофов и в конце концов к образованию опухоли. Это означает также нарушение тормозного влияния по механизму обратной связи на выделение СТГ-рилизинг фактора, аналогичное нарушение выделения со­матостатина или относительную резистентность опухоли к действию соматостатина. 1 — СТГ-секретпрующая опухоль.

Повышение уровня СТГ с характерными для акромегалии признаками наблюдали при опухолях центральной нервной систе­мы (например, эпендиомы III желудочка, глиомы гипоталамуса), изредка вследствие эктопической продукции СТГ бронхогенным раком легких [165], а недавно и в сочетании с карциноидными островковоклеточными опухолями, удаление которых приводило к нормализации уровня СТГ и ремиссии акромегалии [166—169]. Некоторые из этих опухолей содержат СТГ-рплизинг фактор [169, 170].

<< Prev - Next >>