Медицина и здоровье

ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ АКТГ: БОЛЕЗНЬ КУШИНГА

Первым зависимость двусторонней гиперплазии коры надпочеч­ников и клинических проявлений избыточной продукции корти­зона от аденомы гипофиза предположил Кушинг [221]. Небольшие размеры этих опухолей и редкость, с которой их удается выявить к моменту появления у больного признаков и симптомов гипер­плазии надпочечников, обусловили концентрацию внимания на коре надпочечников как на месте первичного поражения. Однако современные данные, полученные при транссфеноидальней опе­рации, свидетельствуют о том, что АКТГ-секретирующие опухоли встречаются почти во всех случаях гиперплазии коры надпочеч­ников (болезнь Кушинга). Появление опухолей гипофиза после двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Кушинга впер­вые было описано Nelson и соавт. [222], обнаружившими повыше­ние адренокортикотропной активности в плазме и постулировав­ших возможность развития АКТГ-секретирующей опухоли вслед­ствие адреналэктомии. В то же время разнообразные нейроэндо­кринные нарушения, наблюдаемые при болезни Кушинга, а также реакции гипофизарных гормонов на нейрофармакологические средства позволяют предполагать центрально-нервное проис­хождение этого заболевания.

Опухоли гипофиза при болезни Кушинга и синдроме Нельсона обладают либо базофильными (около 80% случаев), либо хромофобными свойствами. В настоящее время известно, что предше­ственник АКТГ с молекулярной массой 31000 является глико­протеином и что способность опухолевых клеток окрашиваться основными красителями определяется присутствием в них этого гликопротеина. С помощью иммуногистохимических реакций со­держание АКТГ можно обнаружить как в базофильных, так и в хромофобных опухолях. Кроме того, в опухолевой ткани и крови больных с АКТГ-продуцирующими опухолями показано присут­ствие b-ЛПГ и b-эндорфина [31].

Базофильные аденомы находят в 5—7% гипофизов, получен­ных при аутопсии умерших, у которых при жизни отсутствовали признаки гиперсекреции АКТГ. Не функционирующие опухоли этого типа могут синтезировать АКТГ, который никогда не по­ступает в кровь, а подвергается внутриклеточному (лизосомному) разрушению, возможно, из-за дефекта секреторного механизма в клетках опухоли [118]. Секретирующие АКТГ опухоли обычно доброкачественны, однако, в отличие от других опухолей передней доли гипофиза, иногда могут обнаруживать истинно злокачест­венные свойства, метастазируя как в ЦНС, так и вне ее [223, 224].

Признаки и симптомы

Клинические проявления АКТГ-секретирующих опухолей можно разделить на две группы: связанные с гиперплазией коры надпо­чечников и повышенной продукцией кортизола и обусловленные вненадпочечниковыми эффектами АКТГ и родственных пептидов. Гиперкортизолемия имеет одни и те же признаки и симптомы не­зависимо от того, обусловлена она гипофизарной или внегипофизарной секрецией АКТГ, аденомами коры надпочечников или введением экзогенного кортизола. К этим признакам относятся в основном перераспределение жира на туловище, гипертония, диабет, аменорея, гирсутизм, угри, остеопороз и компрессионные переломы, мышечная слабость, фиолетового цвета стрии, ломкость капилляров, плохое заживление ран, сниженная устойчивость к инфекциям и поведенческие нарушения.

Повышение секреции АКТГ и, вероятно, b-ЛПГ приводит к усилению пигментации подобно тому, что встречается при адди­соновой болезни. Кожа темнеет на участках, испытывающих дав­ление (коленные, локтевые и межфаланговые суставы, области но­шения пояса и бретелек бюстгальтера), и вокруг сосков, в обла­сти гениталий и слизистых оболочек, а также в местах образования свежих рубцов. Поскольку секреция АКТГ опухолью не полностью автономна, а частично подавляется при гиперкортизолемии, на ранних стадиях болезни гиперпигментация не достигает значи­тельной степени и становится наиболее выраженной после адре­налэктомии, когда уровень АКТГ может резко повыситься. Ги­перпигментация является ведущим признаком синдрома Нельсона и внегипофизарных АКТГ-продуцирующих опухолей. Хотя фраг­менты АКТГ и эндорфины оказывают выраженное влияние на ЦНС, поведенческие нарушения, наблюдаемые при болезни Ку­шинга (эйфория, снижение потребности в сне,, а иногда истинные психозы), могут, вероятно, обусловливаться повышенным уровнем кортизола в плазме.

Благодаря более ранней диагностике и лечению частота рас­пространенных симптомов роста самой опухоли гипофиза (голов­ная боль, нарушение зрения, гипопитуитаризм) в настоящее вре­мя снижается.

Данные лабораторных исследований

Здесь будут рассмотрены главным образом результаты исследо­ваний, применяемых для диагностики АКТГ-секретирующих опу­холей, а не для дифференциальной диагностики гиперфункции коры надпочечников. У больных с такими опухолями повышен уровень АКТГ и кортизола в плазме, усилена экскреция с мочой кортизола и метаболитов адренокортикальных стероидов, нару­шено влияние кортизола по механизму отрицательной обратной связи и расстроена нейроэндокринная регуляция (в основном периодичность) секреции не только АКТГ, но и гормона роста и пролактина.

Содержание АКТГ в плазме повышено примерно у 50% боль­ных с болезнью Кушинга [24, 225]. Верхняя граница нормы в от­ношении уровней гормона колеблется от 80 до 100 пг/мл, но в разных лабораториях могут получать неодинаковые цифры. На­дежность лабораторного исследования играет важнейшую роль в таких определениях. Суточные колебания уровня АКТГ отсутст­вуют, и даже при нормальном абсолютном его содержании оно оказывается повышенным по отношению к концентрации корти­зола в крови. У большинства больных с болезнью Кушинга повы­шены утренние показатели содержания кортизола в плазме. Верхняя граница колебаний этих показателей составляет 250 мг/л утром и 150 мг/л вечером. Суточные размахи, наблюдаемые у здоровых лиц, при болезни Кушинга отсутствуют, и поэтому по­вышение уровня кортизола в плазме чаще наблюдается в вечер­нее время. Из показателей экскреции с мочой суточная экскреция свободного кортизола наиболее надежно выявляет различия меж­ду нормальной и повышенной функцией коры надпочечни­ков [226]. Нормальные значения не достигают 100 мкг/сут. Содер­жание 17-ОН-кортикостероидов (17-ОКС) — обычно менее инфор­мативный показатель, но его также можно использовать. Верхняя граница его нормальных колебаний составляет 10—12 мг/сут в зависимости от метода исследования. Определение 17-кетостероидов (17-КС) мало что дает для диагностики болезни Кушинга, но имеет значение при дифференциальной диагностике синдрома

Кушинга. Хотя исследование суточной мочи имеет преимущест­во перед исследованием одиночной пробы крови, так как позво­ляет интегрально оценивать секрецию кортизола, полнота сбора мочи при использовании этого исследования в качестве метода первичного обследования у амбулаторно наблюдаемых больных иногда вызывает сомнения. Чтобы проверить это, следует изме­рять объем мочи и уровень креатинина в ней.

Наиболее надежным общедоступным показателем, позволяю­щим разграничить норму, болезнь Кушинга и опухоль надпочеч­ника, служит эффективность отрицательной обратной связи в си­стеме гипоталамус — гипофиз — надпочечники. Основой соответ­ствующего теста является характерное снижение чувствительно­сти секреции АКТГ гипофизарными опухолями к тормозному действию кортизола. При использовании этой пробы в качестве метода первичного обследования дексаметазон в дозе 1 мг вводят в 11 ч вечера, а уровень кортизола в плазме определяют в 8 ч утра следующего дня. При содержании кортизола в плазме менее 50 мкг/л диагноз опухоли гипофиза исключается, тогда как при более высоком уровне его необходимы дальнейшие исследования. Стандартный тест на подавление дексаметазоном [227] предпола­гает сбор последовательных порций мочи в течение суток до вве­дения дексаметазона и в течение каждых 2 сут его введения в дозе 2 и 8 мг/сут. У здоровых лиц малая доза дексаметазона сни­жает содержание свободного кортизола в моче до уровня менее 20 мкг/сут, а 17-ОКС — до уровня менее 3 мг/сут. У больных с АКТГ-секретирующими опухолями снижение этих показателей при малой дозе отсутствует, но при большой все еще составляет не менее 50%. Отсутствие снижения при введении даже большой дозы указывает на опухоль надпочечников. Следует подчеркнуть однако, что это правило имеет исключения. У некоторых больных с АКТГ-секретирующими опухолями подавление удается наблю­дать лишь при использовании дексаметазона в дозе 32 мг/сут.

Стимуляция оси гипоталамус — гипофиз метопироном обнару­живает при болезни Кушинга повышенную реакцию коры надпо­чечников, что проявляется повышением чувствительности всей этой системы как к сигналам, опосредованным ЦНС, так и к вы­ключению отрицательной обратной связи. Реакция кортизола на инсулиновую гипогликемию, наоборот, снижается.

В случае появления сомнений в отношении диагноза помощь в разграничении двусторонней гиперплазии надпочечников вслед­ствие АКТГ-секретирующих опухолей и аденом надпочечников может оказать сканирование надпочечников с радиоактивным йодхолестерином. Обычно в этом не возникает необходимости.

У больных с подозрением на АКТГ-продуцирующую опухоль следует производить томографию турецкого седла, хотя необхо­димо помнить, почти у 40% таких больных при этом вообще могут не обнаруживаться изменения, а у больных, у которых выявля­ются рентгенологические изменения, локализация опухоли может не соответствовать их местоположению [225].

Дифференциальный диагноз

Примерно у 80% больных с синдромом Кушинга (без учета боль­ных, у которых симптоматика обусловлена введением экзогенных гормонов) последний является следствием АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза. Примерно у 15% больных встречается опу­холь надпочечников, а у остальных этот синдром связан с про­дукцией АКТГ эктопической опухолью. Диагноз ставят на осно­вании ускорения секреции кортизола, изменения результатов те­ста на подавление дексаметазоном, повышения уровня кортизола в плазме и гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочеч­никовой системы в отсутствие каких бы то ни было признаков другого новообразования и независимо от данных томографии ту­рецкого седла. Диагностика проходит два основных этапа. Первый заключается в дифференциации гиперадренокортицизма от со­стояний, характеризующихся клиническими признаками этого за­болевания, но без нарушения секреции стероидов, а второй — в исключении состояний, при которых гиперадренокортицизм не зависит от патологии гипоталамуса или гипофиза. Одним из со­стояний, заслуживающих специального рассмотрения, является синдром эктопической продукции АКТГ. Чаще всего эктопиче­ская продукция АКТГ осуществляется мелкоклеточными раками легких, карциноидными опухолями и опухолями островков под­желудочной железы. Заболевание своими клиническими и биоло­гическими особенностями может имитировать зависимую от гипо­физа болезнь Кушинга, хотя у больных со злокачественными опухолями часто отсутствует увеличение массы тела и ведущую роль приобретает гипокалиемия. Проба с дексаметазоном обнару­живает различную степень торможения. Некоторые из опухолей секретируют не АКТГ (или не только АКТГ), а КРФ [228], что может объяснить сходство динамических реакций. Удаление опу­холей полностью устраняет биохимические и клинические нару­шения.

Утрата периодичности секреции кортизола, отсутствие тормо­зящего эффекта дексаметазона и часто некоторое повышение уровня кортизола в плазме наблюдается при стрессе, в периоды тяжелых переживаний и при эмоциональных расстройствах, осо­бенно депрессивных состояниях. С биохимических позиций может оказаться невозможным отличить таких больных от лиц с АКТГ-секретирующими опухолями, хотя клинические признаки, как правило, отсутствуют.

<< Prev - Next >>