ХИМИОТЕРАПИЯ
Из широкого арсенала химиотерапевтических средств лишь незначительная группа препаратов применяется в лечении СМТ вне клинических исследований. Антрациклины, алкилирующие агенты, винкаалкалоиды, соединения платины, подофиллотоксины, антиметаболиты имеют доказанную эффективность при СМТ. Из них наиболее часто применяются доксорубицин (частота общих эффектов 16–41%), ифосфамид (18–38%), цисплатин (20–25%) [3]. Эффективность комбинированной химиотерапии (в частности, сочетание доксорубицина, ифосфамида, дакарбазина или доксорубицина, ифосфамида и этопозида) может достигать 40%,. Практически во всех режимах лечения химиотерапия сочетается с хирургическим этапом. Введение препаратов может предшествовать иссечению опухоли (индукционная, предоперационная, неоадъювантная химиотерапия) или применяться после операции (послеоперационная, профилактическая, адъювантная химиотерапия). Широко применяется также комбинация химиотерапии и лучевого методов лечения.
Индукционная химиотерапия. Индукционная химиотерапия имеет определенные преимущества. Во-первых, её циторедуктивный эффект позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства, увеличивая количество органосохраняющих операций. Во-вторых, индукционная химиотерапия в определенных случаях способна воздействовать на скрытые микрометастазы СМТ, предотвращая их дальнейший рост (по аналогии с экспериментальными моделями, в которых химиотерапия предотвращает волну развития метастазов после резекции первичной опухоли). В-третьих, предоперационная химиотерапия является своего рода тестом чувствительности опухоли к проводимому лечению и, в случае объективного ответа, может обосновать повторное проведение лекарственного лечения в послеоперационном периоде.
Однако в клинической практике химиотерапия СМТ не нашла повсеместного применения из-за относительно невысокой эффективности и неоднозначного ответа многообразных клинико-морфологических форм опухоли на проводимое лечение. Проведение химиотерапии целесообразно только при потенциально чувствительных СМТ, имеющих высокий риск метастазирования.
Данные об индукционной химиотерапии СМТ крайне скудны и касаются преимущественно антрациклин-содержащих режимов Р. Pisters и соавт. из M.D. Anderson Cancer Center сообщили об отдаленных результатах индукционной доксорубицин_содержащей химиотерапии (в среднем 3 цикла) у 76 больных СМТ конечностей IIIВ стадии по классификации AJCC. Полный эффект отмечен в 9% случаев, частичный – в 19%, минимальная регрессия опухоли – в 13%; стабилизация – в 30% и прогрессирование – в 30%. При среднем периоде наблюдения 85 месяцев 5-летняя выживаемость без признаков локального рецидива составила 83%, без метастазов – 52%, опухолеспецифическая выживаемость – 46%, общая – 59%. По заключению авторов, отдаленные результаты лечения больных с полной или частичной регрессией опухоли существенно не отличались от таковых у остальных пациентов, а также тех, кто получил послеоперационную химиотерапию.
Для индукционной терапии используют также ифосфамид-содержащие режимы химиотерапии. Однако их результаты также неутешительны. Так, в рандомизированном исследовании EORTC Soft Tissue Bone Sarcoma Group и NCI Canada Clinical Trials Group, включавшем 134 больных СМТ конечностей высокой степени злокачественности, всем провели хирургическое лечение и, при наличии опухолевых клеток по краю резекции, – послеоперационное облучение; 72 пациента дополнительно получили индукционную химиотерапию (3 цикла лечения ифосфамидом в разовой дозе 5 г/м2 в комбинации с доксорубицином в разовой дозе 50 мг/м2). Наиболее частыми побочными эффектами химиотерапии были алопеция, тошнота и рвота (95%) и лейкопения (32%). Один пациент умер от фебрильной нейтропении после первого цикла лечения. Отрицательного влияния химиотерапии на заживление послеоперационной раны не отмечено. Средний период наблюдения составил 7,3 года. В обеих группах была практически одинаковая 5-летняя опухолеспецифическая (52% и 56%, р=0,3) и общая (64% и 65%, р=0,2) выживаемость больных.
В литературе встречаются и отдельные сообщения, посвященные различным вариантам регионарной предоперационной химиотерапии. В частности, A.М.Eggermont и соавт. использовали фактор некроза опухоли, гамма-интерферон и мелфалан для лечения первичных местнораспространенных СМТ конечностей.
Комбинация противоопухолевых препаратов с локальной гипертермией – новая клиническая стратегия в лечении сарком мягких тканей. Термохимиотерапия приводит к непосредственному термическому повреждению клеток, а также имеет химиосенсибилизирующий эффект, усиливая действие химиопрепаратов. Применение термохимиотерапии, по данным различных исследователей, уменьшает частоту рецидивирования до 10%, метастазиирования – до 27% и позволяет получить общую выживаемость на уровне 60–70%. Однако из-за технических сложностей эти методики не нашли широкого применения в клинической практике.
Таким образом, индукционная химиотерапия может улучшить локальный контроль опухоли только в ряде случаев, при этом значимых изменений общей и опухоле-специфической выживаемости больных не происходит. Тем не менее, предоперационную химиотерапию можно считать очередной попыткой избежать ампутации, выполнить щадящее хирургическое вмешательство и сохранить приемлемую функцию пораженной конечности.
Профилактическая химиотерапия. В литературе широко дискутируются вопросы профилактической химиотерапии после радикальных оперативных вмешательств. Применение адъювантной химиотерапии имеет несколько теоретических и практических преимуществ:
– проводится после гистологического исследования удаленного операционного материала, то есть после оценки истинной распространенности процесса;
– может использоваться только у больных с неблагоприятными факторами;
– не существует проблемы токсичности предоперационного лечения и возможности прогрессирования в процессе его, следовательно, все больные получают запланированное хирургическое лечение.
Однако мнения различных авторов о целесообразности профилактической химиотерапии неоднозначны.
Предоперационная химиолучевая терапия. Основным предполагаемым преимуществом индукционного комбинированного химиолучевого лечения СМТ является потенциальное сокращение размеров опухоли, что позволяет в ряде случаев отказаться от ампутации и сохранить конечность.
Инициатором предоперационной химиолучевой терапии была группа F.R.Eilber из Калифорнийского университета, их поддержали и другие исследователи. Первый клинический протокол включал внутриартериальное введение доксорубицина и дистанционное облучение крупными фракциями по 3,5 Гр ежедневно до общей дозы 35 Гр. Частота осложнений лучевой терапии составила 37%, что привело к редукции дозы до 17,5 Гр за 5 ежедневных фракций, однако, при этом возросла частота локальных рецидивов. Первоначально распространенное внутриартериальное введение цитостатиков, позволяющее доставить препарат непосредственно к опухоли, ввиду сложности и частых осложнений впоследствии было заменено внутривенным. Проспективное рандомизированное сравнение индукционного внутриартериального и внутривенного введения доксорубицина, сопровождаемое дистанционным облучением в дозе 28 Гр за 8 и более дней и последующим хирургическим вмешательством, не показало никаких различий в частоте развития локального рецидива и выживаемости больных.
Для индукционного лечения СМТ использовали также дактиномицин в сочетании с дистанционной лучевой терапией. Послеоперационное облучение сопровождалось дополнительным внутривенным введением дактиномицина (0,3 мг/м2). Результаты лечения больных, получивших и не получивших химиотерапию, были аналогичными.
Обнадеживающие успехи индукционного химиолучевого лечения СМТ конечностей высокой степени злокачественности и больших размеров (более 8см) отмечены в исследовании T.F.Delaney и соавт.. Протокол включал 3 курса химиотерапии доксорубицином, ифосфамидом и дакарбазином и 2 курса дистанционного облучения по 22 Гр (11 фракций) каждый, последующее хирургическое вмешательство с тщательной микроскопической оценкой края резекции опухоли. При наличии опухолевых клеток по краю резекции дополнительно проводили послеоперационное дистанционное облучение в дозе 16 Гр (8 фракций). Результаты лечения 48 пациентов таковы: средний период наблюдения составил 48 месяцев, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 92%, выживаемость без признаков отдаленных метастазов – 70%, общая выживаемость – 87%. Однако эти результаты требуют дальнейшего подтверждения.
Таким образом, данные литературы об эффективности индукционной терапии СМТ конечностей весьма противоречивы, и целесообразность ее рутинного применения должна быть подтверждена дополнительными проспективными рандомизированными исследованиями.