Медицина и здоровье

Article Index
Обмен энергетических веществ: нарушение липидного обмена
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ
СОСТАВ ЛИПОПРОТЕИНОВ
АПОПРОТЕИНЫ
СИНТЕЗ И КАТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИНОВ
ФЕРМЕНТЫ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПОПРОТЕИНОВ
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПОПРОТЕИНОВ
ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
ГИПЕРХИЛОМИКРОНЕМИЯ, ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ I И V ТИПОВ
СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ
ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ IV ТИПА
ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ III ТИПА
ПРОЧИЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ
ТАНЖЕРСКАЯ БОЛЕЗНЬ
СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРAЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ
АТЕРОСКЛЕРОЗ
КСАНТОМАТОЗ
ЦЕРЕБРОСУХОЖИЛЬНЫЙ КСАНТОМАТОЗ
ХИМИЯ, ВСАСЫВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ РАСТИТЕЛЬНЫХ СТЕРОЛОВ У ЧЕЛОВЕКА
ВЛИЯНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ ПИЩИ НА УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ
ЕДИНАЯ ДИЕТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ДИЕТА: ФАЗОВЫЙ ПОДХОД К ДИЕТОТЕРАПИИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА
ПРОБУКОЛ
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
РАЗДЕЛЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ
All Pages

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Гиперлипидемия заслуживает особого внимания и представляет специальный интерес потому, что встречается чрезвычайно часто. Гиперлипидемия обнаруживается у 10—20% детей и 40—60% взрослых. Хотя у большинства из них гиперлипидемия развивает­ся вторично, будучи обусловленной диетой или метаболическими нарушениями, в некоторых случаях она представляет собой на­следственное заболевание. Гиперлипидемия — это частый генети­ческий дефект, встречающийся у взрослых. Бессимптомно текущая гиперлипидемия может обнаруживаться как у практически здоро­вых лиц, так и у больных, обращающихся за медицинской помо­щью по поводу других заболеваний. Частота ее выявления в насто­ящее время особенно повысилась, поскольку концентрация холе­стерина и триглицеридов в плазме в настоящее время повсеместно определяются в ходе рутинных лабораторных исследований.

При гиперлипидемии в плазме повышается уровень липидов холестерина и триглицеридов, порознь или вместе. Поскольку эти липиды транспортируются в плазме в виде компонентов молекул липопротеинов, гиперлипидемия указывает также на изменение уровня и этих соединений.

Необходимость правильной диагностики и лечения гиперлипи­демий определяется четырьмя важными клиническими обстоятель­ствами. Первое из них заключается в сильной причинно-следствен­ной связи между гиперлипидемией и атеросклеротическими пора­жениями сосудов, проявляющимися ишемической болезнью сердца, инсультами, атеросклерозом сосудов внутренних органов и перифе­рическими сосудистыми заболеваниями. Второе обстоятельство — это прямая корреляция, существующая между гиперлипидемией и частотой ксантоматоза кожи и сухожилий, который следует рас­сматривать как внешнее проявление отложений липидов в тканях, подобно тому, как это происходит в стенках артерий. Ксантоматоз создает определенные косметические проблемы и, обладая свое­образными признаками, может иметь значение для дифференци­альной диагностики конкретного типа гиперлипидемии. Как атеро­склероз, так и ксантоматоз подробнее обсуждаются в дальнейшем.

Еще одно обстоятельство, определяющее настороженность в отношении гиперлипидемий, связано с расшифровкой причин дис­комфорта или появления острых болей в области живота, неясной этиологии. У некоторых больных приступы болей в области живо­та могут достигать силы, характерной для острого панкреатита. У многих лиц с болями в животе, связанными с гиперлипидемией производят даже диагностические процедуры на предмет выявления «острого живота». Таким образом, гиперлипидемию следует рассматривать как возможную причину острого панкреатита или болей в области живота неясной этиологии.

Последний повод для клинического беспокойства составляет тот факт, что гиперлипидемия может указывать на другое заболевание, по отношению к которому она является вторичным проявлением! Хотя первичное состояние может быть и явным, в некоторых слу­чаях именно гиперлипидемия сигнализирует о возможности на­пример, гипотиреоза.

ЛИПОПРОТЕИНЫ ПЛАЗМЫ: КАТЕГОРИИ И СТРУКТУРА

Плазма крови всех позвоночных, а также человека, содержит липи­ды, транспортирующиеся в виде растворимых комплексов с белка­ми, называемых липопротеинами. Отдельно от белков такие липи­ды обладают очень слабой растворимостью в водной среде, но в составе липопротеиновых комплексов легко переходят в раствор. Именно липидный компонент, плотность которого в гидратированном состоянии составляет 0,8—0,9 г/мл, придает липопротеинам меньшую удельную массу по сравнению с другими белками плаз­мы. Методы ультрацентрифугирования в градиенте плотности, раз­работанные Gofman и соавт. [1], и электрофореза, предложенные Lees и Hatch [2], явились существенными вехами на пути разделе­ния липопротеинов.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Различные липопротеины разделяют главным образом с помощью двух методов: электрофореза и ультрацентрифугирования в соле­вых растворах и классифицируют, как правило, на основе резуль­татов, получаемых этими методами. С помощью ультрацентрифу­гирования плазмы выделяют 4 класса липопротеинов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеид ны низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотно­сти (ЛПВП). Отношения между этими классами, размерами моле­кул и их электрофоретической подвижностью представлены на рис. 13—1. Дальнейшая очистка различающихся по плотности классов липопротеинов представляет в настоящее время сущест­венный интерес. Липопротеины низкой плотности можно разде­лить на две фракции: ЛПНП₁ [называемые также липопротеинами промежуточной плотности — ЛППП с плотностью (d) 1,006—1,019] и ЛПНП₂ (d= 1,019—1,063). Липопротеины высокой плотности также могут быть разделены на ЛПВП₂ (d=1,063—1,125) и ЛПВП₃ (d=1,125—1,21).

Рис. 13—1. Схематическое изображение основных классов и свойств липо­протеинов человека, разделяемых с помощью электрофореза и ультрацент­рифугирования.

В дополнение к такой рабочей классификации Alaupovic [3] разработал концепцию семейств липопротеинов, каждое из кото­рых отличается своим апопротеиновым компонентом. Последние обозначаются буквами латинского алфавита: апо-А, апо-В, апо-С, апо-D или апо-Е. Семейство апо-А в свою очередь содержит два разных апопротеина, называемые A-I и A-II, а семейство апо-С включает три апопротеина, C-I, C-II и C-III. Хотя эти отдельные апопротеины обозначают и но С-концевым аминокислотам мы будем пользоваться номенклатурой А, В, С и т. д. Распределение указанных апопротеинов по 4 классам плотности представлено в табл. 13-1. Очевидно, что при классификации липопротеинов в соответствии с их плотностью каждый класс оказывается представ ленным полидисперсной системой частиц, различающихся размерами, плотностью в гидратированном состоянии и составом апопротеинов. В отличие от этого при классификации липопротеинов по

Таблица 13—1. Апропротеиновый состав липопротеинов человека

Хиломикроны	ЛПОНП	ЛПНП	ЛПВП
Основные апопротеины
Апо-В	Апо-В	Апо-В	Апо-А-I
Апо-С-1	Апо-С-1		Апо-А-II
Апо-С-II	Апо-С-II
Апо-С-III	Апо-С-III
Апо-Е
Минорные апопротеины			Апо-С-I
Апо-А-I	Апо-D		Апо-С-II 1
Апо-А-II			Апо-С-III
Апо-D
Апо-Е

Примечание. Апропротеины обозначаются также по своим С-концевым аминокислотам или физическим свойствам Так, Апо-А-I — апоглутамин-1, апо-А-II = апоглютамин-2, апо-В — апо-ЛПНП (С-концевая аминокислота не установлена), апо-С-I = апосерин, апо-С-II = апоглутаминовая кислота. апо-С-III — апоаланин, апо-D = узколинейный полипептид, апо-Е — белок, богатый аргинином. семействам [4] выделяют 5 семейств, каждое из которых состоит из-полидисперсной системы липидапопротеновых комплексов, харак­теризуемых одним конкретным апопротеином или составляющими его полипептидами. В этом разделе используются рабочие опреде­ления. Более подробное обсуждение концепции семейств апопротеинов можно найти в недавно опубликованном обзоре Osborne и Brewer [4].

СОСТАВ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Хиломикроны

Хиломикроны представляют собой самые крупные частицы липо­протеинов, основная роль которых в транспорте жира экзогенного происхождения из кишечника надежно установлена. Их размер колеблется от 80 до 1000 нм, причем более крупные частицы обра­зуются в условиях высокого содержания жира в диете. Частицы больших размеров содержат относительно больше триглицеридов и меньше полярных фосфолипидов и свободного холестерина, чем более мелкие частицы. Типичный состав хиломикронов плазмы приведен в табл. 13—2. После приема богатой липидами пищи жирокислотный состав триглицеридов в хиломикронах обычно напо­минает наблюдаемый при нормальном содержании жира в диете, хотя при низком потреблении жира доля линоленовой кислоты, образующейся из лецитина желчи, увеличивается. Значительные размеры и высокий уровень триглицеридов в хиломикронах прида­ют плазме с большим содержанием этих частиц молочно-опалесцирующий вид. Если в плазме присутствуют хиломикроны, то при ее хранении в течение ночи при 4°С они всплывают на поверхность.

Таблица 13—2. Состав липопротеинов плазмы человека

	Хиломик­роны	ЛПОНП	ЛПНП	ЛПВП
Белок	2	8	21	50
Фосфолипиды	7	19	22	23
Свободный холестерин	2	7	8	4
Эфиры холестерина	5	13	37	18
Триглицериды	84	51	11	4
Неэстерифицированные жирные кис­лоты		2	I	1

* Примечание. Цифры представляют собой процент от общей сухой массы липопротеинов.

Несмотря на низкое содержание белка в хиломикронах, они все же содержат апопротеины А, В и С. Из-за реакций переноса апопротеинов содержание апопротеина С в хиломикронах, выделенных из плазмы, выше, чем в аналогичных частицах, выделенных из грудного лимфатического протока. Как будет видно из дальнейше­го, такой перенос играет физиологически важную роль в активация липопротеиновой липазы и последующего гидролиза присутствую­щих в хиломикронах триглицеридов.

Липопротеины очень низкой плотности

Липопротеины очень низкой плотности, служащие главным сред­ством транспорта экзогенных триглицеридов в плазме, по своим размерам меньше хиломикронов и представляют собой разнород­ную группу частиц, диаметр которых колеблется от 30 до 80 нм. Типичный состав ЛПОНП представлен в табл. 13—1 и 13—2. Раз­меры частиц ЛПОНП достаточны, чтобы рассеивать проходящий свет и придавать содержащей их плазме мутный вид. Однако в отличие от липемии, обусловленной хиломикронами, мутность обусловленная присутствием ЛПОНП, не отделяется в виде слоя при хранении плазмы в течение 12—18 ч при 4°С. Различными методами было показано, что гетерогенность размеров частиц ЛПОНП определяется различием содержания в них как липидов, так и белка. Более крупные частицы содержат относительно боль­ше неполярных триглицеридов и меньше фосфолипидов и холе­стерина, чем менее крупные. Таким образом, по мере уменьшения размеров частиц ЛПОНП относительное содержание в них как сво­бодного холестерина, так и его эфиров увеличивается. Доля апопротеинов-С непосредственно связана с размерами частиц ЛПОНП и содержанием в них триглицеридов, тогда как уровень белков се­мейства В обнаруживает обратную зависимость от этих парамет­ров.

Липопротеины низкой плотности

Липопротеины низкой плотности (бета-липопротеины) являются глав­ными переносчиками холестерина; эфиров холестерина и фосфо­липидов в плазме человека. Относительная молекулярная масса ЛПНП составляет 2,2 Х10⁶; состоят они на 20—25% из белка и на 75—80% из липидов (см. табл. 13—1 и 13—2). Апо-В составляет более 95% от общего белка ЛПНП, причем последние содержат в следы апопротеинов А, С и Е. Более легкая фракция ЛПНП содер­жит, однако, большее относительное количество апо-Е и апо-С, но апо-В в ней занимает более 90 % от общего белка.

Липопротеины высокой плотности

Липопротеины высокой плотности (a-липопротеины) представля­ют собой наиболее тяжелые (d= 1,063—1,21) и наиболее мелкие (диаметр 9—12 нм) липопротеины человека и содержат примерно» равные количества липидов и белка (см. табл. 13—2). Основными апопротеинами ЛПВП являются апо-А-I (55%) и апо-А-II (30%), но в меньших количествах присутствуют и апо-С, D и Е. Липопро­теины, входящие в состав ЛПВП, подразделяются на ЛПВП₂ (d=1,063—1,125) и ЛПВП₃ (d=l,125—1,21). Последние имеют меньшие размеры и содержат относительно больше апо-А-I и апо-А-II и меньше апо-С и апо-Е. Хотя физиологическое значение ЛПВП₂ и ЛПВП₃ остается неизвестным, у женщин в пременопаузе концентрация ЛПВП₃ почти в 3 раза выше, чем у мужчин. Изме­нения уровня ЛПВП под действием таких факторов, как усилен­ная физическая нагрузка, по-видимому, также сказываются на кон­центрации именно ЛПВП₃ в плазме.

АПОПРОТЕИНЫ

Структура

В настоящее время установлена полная аминокислотная последо­вательность апо-С-I, C-II, C-III, A-I и A-II (см. обзор Jackson a соавт. [5]. Исследования связывания липидов in vitro, проведенные с очищенными апопротеинами и их отдельными фрагментами, дока­зали образование стабильных липидно-белковых комплексов и фун­даментальную роль апопротеинов в структуре липопротеинов. Не­смотря на высокую концентрацию апо-В в плазме, он остается наи­менее охарактеризованным из всех главных апопротеинов, что в значительной мере объясняется выраженной нестабильностью лишенного липидов апопротеина в водном растворе. Апо-Е очи­щен и его удается с помощью изоэлектрической фокусировки раз­делить на 5 или 6 полос с одинаковым аминокислотным составом,. но предположительно разным содержанием углеводов. Как будет видно из дальнейшего, одна из этих фракций, называемая апо-Е-III, по-видимому, отсутствует в плазме больных с гиперли­пидемией III типа.

Функция

Помимо структурной роли в поддержании стабильности липопро­теинов, установлено, что два апопротеина обладают отчетливыми свойствами активаторов ферментов. Так, апо-С-II является мощ­ным активатором постгепариновой липопротеиновой липазы (ЛИЛ), высвобождаемой жировой тканью, тогда как апо-А-I акти­вирует лецитинхолестеринацилтрансферазу (ЛХАТ) — фермент, обусловливающий образование эфира холестерина в плазме. Роль этих двух ферментов в метаболизме липопротеинов обсуждается далее равно, как и возможная роль апо-Е в качестве необходимого кофактора метаболизма ЛПОНП.

СТРУКТУРА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Под электронным микроскопом все липопротеины имеют вид сфе­рических частиц без четко различимых субъединиц [5]. Неполяр­ные триглицериды и эфиры холестерина обнаруживаются в цен­тральном ядре липопротеиновой частицы, а более полярные фос­фолипиды и свободный холестерин—на ее поверхности. Апопротеины в a-спиральной конфигурации также, по-видимому, распо­ложены главным образом на поверхности частицы, хотя неполяр­ные участки белковой цепи вполне могут проникать в ее липидное ядро. Такая модель липидного ядра согласуется с фактом более быстрого обмена липопротеинов фосфолипидами и свободным холе­стерином, чем триглицеридами и эфирами холестерина.

СИНТЕЗ И КАТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИНОВ

ЛИПИДЫ

Холестерин

Схема равновесия холестерина в организме (табл. 13—3) пред­ставлена исходя из того, что холестерин синтезируется из ацетата в печени и слизистой оболочке кишечника и высвобождается в плазму в составе липопротеинов. Биосинтез холестерина в печени регулируется ферментом 3-окси-3-метилглутарилкоэнзим-А-редуктазой, (ОМГ-СоА-редуктаза), катализирующим продукцию мевалоновой кислоты, которая превращается в холестерин. Холестерин пищи, всасывающийся в кишечник, также поступает в холестери­новый пул организма и является вторым главным источником холе­стерина плазмы. В кишечнике всасывается всего лишь около 40% холестерина пищи. Хотя все клетки организма обладают способно­стью синтезировать холестерин, в большинстве из них он использу­ется на внутренние нужды самой клетки (для образования мем­бран) и не влияет существенно на концентрацию холестерина в плазме.

Таблица 13—3. Равновесие холестерина в организме

	Холестерин, мг/сут
Поступление:
синтезируется	500—1000
всасывается в кишечнике	0-400
Расход:	500—1400
экскретируется с желчью (холестерин и желчные кислоты) и калом	400-1300
экскретируется через кожу расходуется на синтез стероидных гормо­нов	80—100 Непостоянное количест­во
теряется при беременности и лактации	То же
откладывается в тканях	» »
	500-1400

Биосинтезу холестерина способствует ряд условий. К ним от­носятся избыточная калорийность диеты, содержание в ней насы­щенных жиров и, вероятно, общее содержание жира. Низкокало­рийная и «голодная» диеты ингибируют синтез холестерина. Как будет показано далее, некоторые фармакологические средства дей­ствуют путем изменения биосинтеза холестерина, хотя ранее пред­ложенные мощные средства, такие, как трипаранол, обладающие этой активностью, оказались слишком токсичными, чтобы их мож­но было использовать в терапевтических целях.

Синтез холестерина может тормозиться также самим присут­ствием этого соединения в клетках печени, что известно под назва­нием торможения по механизму обратной связи. Подобно этому присутствие желчных кислот через аналогичный механизм тормо­зит дальнейший синтез желчных кислот из холестерина. У челове­ка, однако, торможение синтеза холестерина никогда не достигает такой„степени, чтобы предотвратить повышение его концентрации в плазме при достаточном содержании его в диете.

Отток холестерина из плазмы обусловливается его расходовани­ем не только на строительство мембран растущих клеток, куда он доставляется в виде ЛПНП, но и на синтез стероидных гормонов и желчных кислот.

Главный путь экскреции холестерина из организма начинается в печени, в которой он секретируется непосредственно в желчь и в которой из него синтезируются, а затем выделяются в желчь желч­ные кислоты. Таким образом, холестерин, покидает организм в основном с калом, где стероидное ядро находится либо в виде холестерина, либо в измененных бактериями продуктах: копростаноле и копростаноне, а также в виде желчных кислот. Содержание последних в кале обусловлено той их фракцией, которая выводится с желчью и не подвергается обратному всасыванию в кишечнике.

За сутки организм теряет приблизительно 600—1000 мг холесте­рина. Около 60% этого количества приходится на долю неизменен­ного холестерина (или копростанола), а остальные 40% --на долю вторичных желчных кислот.

Основной формой холестерина, присутствующей в крови, явля­ются его эфиры, которые образуются под действием ЛХАТ и со­ставляют 70—80% от общего холестерина плазмы. Эти эфиры представлены в основном линолеатом холестерина, затем олеатом,. пальмитатом и стеаратом холестерина. В эфирах холестерина со­держится небольшое количество арахидоновой кислоты. В тканях организма холестерин присутствует преимущественно в свободной форме, за исключением запасов эфиров холестерина в надпочеч­никах и других синтезирующих стероиды эндокринных железах,, откуда он легко высвобождается по мере надобности. Некоторое количество эфиров холестерина присутствует и в печени, но вооб­ще говоря, ткани содержат только свободный холестерин, находя­щийся главным образом в клеточных мембранах. Наконец, следует подчеркнуть и ту особенность холестерина, что, однажды появив­шись в организме, он сохраняет свою структуру вплоть до экскре­ции. Ткани лишены способности разрушать стероидное ядро, что происходит в отношении структуры других липидов, таких, как триглицериды.

Триглицериды

Подобно холестерину, триглицериды плазмы синтезируются либо в кишечнике (из всасываемых жирных кислот), либо в печени (из ацетата или жирных кислот), откуда они поступают в плазму в составе липопротеидов одного из четырех главных классов: хило­микронов, ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Триглицериды плазмы фор­мируют легко доступный для организма источник энергии, высво­бождаемой на клеточном уровне с участием липопротеиновой ли­пазы. Свободные жирные кислоты, образующиеся при гидролизе-триглицеридов, поглощаются клетками организма, либо отклады­ваясь «про запас» (как в жировой ткани), либо окисляясь (как в мышечных клетках). Понятно, что гипертриглицеридемия может быть следствием чрезмерного синтеза триглицеридов, нарушенного-их катаболизма или того и другого вместе. Избыток калорий и ожи­рение, по-видимому, способствуют как повышению синтеза тригли­церидов в кишечнике и печени, так и снижению их элиминации-периферическими тканями.

Фосфолипиды

Фосфолипиды могут синтезироваться во многих тканях организма,. но в плазму почти целиком поступают из печени и слизистой обо­лочки кишечника. Фосфолипиды пищи как таковые не всасывают­ся, а подвергаются гидролизу фосфолипазами в кишечном соке с образованием как лизофосфатидов, так и основного компонента; фосфорсодержащего амина, двух молекул жирных кислот и глице­рина. Фосфолипиды разрушаются, находясь в составе соответству­ющих липопротеинов, и столь же легко обмениваются между липо­протеинами и клеточными мембранами. Катаболизм отдельных фосфолипидов может происходить либо до их распада на основные компоненты, либо в ходе реакций деацилирования—реацилирования с изменением их жирокислотного состава. Под действием тка­невых фосфолипаз или в плазме под действием ЛХАТ может обра­зовываться лизолецитин; эта достаточно токсичная молекула быст­ро метаболизируется.

ФЕРМЕНТЫ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Физиологическое значение в метаболизме липопротеинов имеют два присутствующих в плазме фермента: липопротеиновая липаза (ЛПЛ) и лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ).

Лецитинхолестеринацилтрансфераза

Фермент ЛХАТ катализирует перенос жирной кислоты из второго положения фосфатидилхолина на холестерин с образованием эфира холестерина и лизофосфатидилхолина (рис. 13—2). Совре­менные данные свидетельствуют о роли этого фермента в образо­вании основной доли эстерифицированного холестерина плазмы,. хотя небольшие количества эфиров холестерина поступают в плаз­му и в качестве нативных компонентов ЛПОНП и, вероятно, хило­микронов. Предпочтительными субстратами ЛХАТ служат фосфа­тидилхолин и свободный холестерин, находящиеся в составе ЛПВП, поскольку главный апопротеин ЛПВП апо-А-I является специфическим активатром этого фермента. Сам фермент секрети­руется печенью и содержится в плазме, лимфе и спинномозговой жидкости. ЛХАТ обладает специфичностью по отношению к жир­ным кислотам, что определяет преимущественное образование ли­нолеата холестерина. В редких случаях патологии обнаружено отсутствие ЛХАТ.

Рис. 13—2. Липидные компоненты ацилтрансферазной реакции между лецитином и холестерином в плазме (воспроизведено из публикации Gione et al. [51] с разрешения).

Липопротеиновая липаза

Этот тканевый фермент играет важную роль в клиренсе плазмы от богатых триглицеридами липопротеидов— хиломикронов в." ЛПОНП. Триглицериды отщепляются и гидролизуются на поверх­ности раздела капилляра и ткани, причем образующиеся жирные кислоты поглощаются периферическими тканями. В отсутствии; ЛПЛ отмечается семейная гиперхиломикронемия I типа. При ги­перлипидемии V типа и других состояниях, характеризующихся гипертриглицеридемией, этот фермент может быть функционально неактивным. При голодании и диабете его активность снижается.

В норме отсутствуя в крови, ЛПЛ высвобождается в плазму в может определяться в ней после парентерального введения гепа­рина.

Поскольку гепарин обусловливает попадание в плазму и пече­ночной липазы, то для доказательства специфической недостаточ­ности ЛПЛ нужно прежде раздельно определить активность этих двух расщепляющих триглицериды ферментов [7] (см. раздел, посвященный лабораторным методам исследований).

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Хиломикроны

Хиломикроны синтезируются в тонком кишечнике, преимущест­венно в тощей кишке, при всасывании жира пищи. После приема жирной пищи липиды гидролизуются в просвете кишки; продукты переваривания затем всасываются и используются в процессах синтеза триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов в клетках слизистой оболочки. Одновременно происходит синтез апопротеинов А и В и, возможно, некоторого количества апопротеинов С и Е; образующиеся частицы хиломикронов высвобождаются из клеток слизистой оболочки в лимфатические сосуды, откуда они попадают в системную циркуляцию через грудной лимфатический проток. Жирные кислоты с длиной цепи менее 12 углеродных ато­мов попадают в систему воротного кровообращения.

Попадая в системную циркуляцию, хиломикроны быстро мета­болизируются с периодом полужизни 5—15 мин. Перенос апо-А-I на ЛПВП и реципрокные переносы апопротеинов С и Е с ЛПВП способствуют гидролизу содержащихся в хиломикронах триглице­ридов липопротеиновой липазой, специфическим активатором кото­рой является апо-С-II. Гидролиз триглицеридов в хиломикронах, осуществляемый этим ферментом, происходит на поверхности эндотелиальных клеток и приводит к появлению хиломикроновых остатков, относительно богатых холестерином. Эти частицы жадно поглощаются печенью, где они и разрушаются. Такое поглощение увеличивает содержание холестерина в печени, что сопровождает­ся снижением синтеза холестерина de novo. Предполагается, что .дальнейший метаболизм хиломикронов и хиломикроновых остат­ков может играть роль в образовании частиц ЛПНП и ЛПВП.

Липопротеиды очень низкой плотности

Основным местом синтеза ЛПОНП служит печень; небольшое их количество поступает в плазму и из кишечника. Главная функция ЛПОНП заключается, вероятно, в переносе эндогенных триглице­ридов из печени к периферическим тканям, но эти частицы служат еще и основным предшественником ЛПНП. На скорость секреции ЛПОНП печенью влияют многие факторы, в том числе диета, вре­мя суток, уровень инсулина, глюкагона и адреналина в плазме, а также степень ожирения. Существенную роль в биосинтезе ЛПОНП играет апо-В. Подобно хиломикронам, вновь синтезированные ЛПОНП быстро получают некоторое количество апопротеина С и, возможно, Е из содержащихся в плазме ЛПВП; присутствие же апо-С-П придает им большую восприимчивость к гидролитическому действию липопротеиновой липазы. Клиренс ЛПОНП соверша­ется медленнее, чем клиренс хиломикронов, и период их полужиз­ни в плазме составляет 6—12 ч. Гидролиз ЛПОНП липопротеино­вой липазой приводит к образованию еще меньших частиц с более низкой S_f, но тем же содержанием апопротеина В. Однако содер­жание апопротеинов С и Е в ЛПОНП по мере их метаболизма сни­жается, причем они переносятся обратно на ЛПВП. В этом отноше­нии ЛПВП служат как бы резервуаром апопротеинов С, и реакции переноса между ЛПОНП и ЛПВП играют сберегающую роль и увеличивают период полужизни апопротеинов С в плазме. Недавние исследования у людей с нормолипидемией показали, что в ходе метаболизма ЛПОНП до ЛППП и, наконец, ЛПНП сохраняется практически весь апопротеин В, поступающий в плазму в составе .ЛПОНП. Процесс метаболизма ЛПОНП в ЛПНП не затрагивает не только апо-В, но и значительной доли содержащихся в ЛПОНП плазмы фосфолипидов, свободного холестерина и некоторых эфи­ров холестерина [8]. Эта зависимость между предшественником и продуктом (ЛПОНП и ЛПНП) может наблюдаться в клинических условиях у больных с гиперлипидемией IV типа, леченных диетой или лекарственными средствами. В таких случаях начальное сни­жение уровня ЛПОНП нередко сопровождается реципрокным уве­личением содержания ЛПНП в плазме.

Липопротеины низкой плотности

У лиц с нормолипидемией большая часть ЛПНП, присутствующих в плазме, образуется в процессе внутрисосудистого катаболизма ЛПОНП. Кругооборот ЛПНП совершается со значительно мень­шей скоростью, чем ЛПОНП, и период их полужизни в плазме со­ставляет 3—4 сут. В связи с этим ЛПНП можно рассматривать как конечный продукт метаболизма ЛПОНП. Хотя место разрушения ЛПНП и даже функциональная роль этих липопротеинов в тран­спорте липидов остаются предположительными, совершенно ясно, что увеличение их уровня клинически сопряжено с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Исходя в основ­ном из результатов экспериментов Brown и Goldstein [9], принято считать, что различные клетки содержат специфические рецепторы ЛПНП (рис. 13—3). Поглощение ЛПНП клетками в культуре тка­ни приводит к подавлению синтеза эндогенного холестерина, по­вышению его внутриклеточной эстерификации и уменьшению чис-

Рис. 13—3. Последовательные этапы метаболизма ЛПНП в культуре фибро­бластов человека. Цифрами помечены этапы, для которых установлены му­тации (см. текст): 1) абеталипопротеинемия; 2) семейная гиперхолестери­немия с отсутствием рецепторов; 3) семейная гиперхолестеринемия с на­рушением рецепторов; 4) синдром Волмана; 5) болезнь накопления эфиров холестерина. Показана центральная роль рецепторов ЛПНП в регуляции их связывания, поглощения, лизосомного гидролиза, а также синтеза холесте­рина и образования его эфиров (воспроизведено из публикации Fredrickson, Golstein, Brown [17] с разрешения). ла рецепторов ЛПНП на клеточной поверхности. Как будет видно из дальнейшего, такие рецепторы отсутствуют в клетках больного с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Согласно совре­менным представлениям, катаболизм ЛПНП происходит преиму­щественно в периферических тканях, а их основная роль заклю­чается в переносе холестерина из печени к внепеченочным тканям..

Липопротеины высокой плотности

Надежно доказано, что ЛПВП синтезируются и секретируются печенью. Кроме того, некоторое их количество образуется, вероятно, в результате метаболизма кишечных хиломикронов. Вновь син­тезированные ЛПВП имеют вид плоских дискообразных структур, содержащих преимущественно белок, фосфолипиды и свободный холестерин. Под влиянием ЛХАТ эти частицы приобретают сфери­ческую форму, богатую эфирами холестерина. Действительно, обра­зование эфиров холестерина в плазме под действием ЛХАТ явля­ется, по-видимому, одной из важнейших функций ЛПВП. Они слу­жат также источником апопротеинов С, которые переносятся на хиломикроны и ЛПОНП в периоды алиментарной липемии и об­ратно на ЛПВП по мере очищения плазмы от более крупных бога­тых жиром частиц. Период полужизни ЛПВП, судя по соответст­вующим периодам для апо-А-I и A-II, составляет 4—6 сут, причем на него влияют диета и фармакологические средства. Так, диета с высоким содержанием углеводов, которая повышает уровень ЛПОНП, снижает содержание ЛПВП и ускоряет их кругооборот. Напротив, никотиновая кислота, которая тормозит синтез ЛПОНП, повышает уровень ЛПВП в плазме и удлиняет период их полу­жизни. Оба эти эффекта на метаболизм ЛПВП являются, вероят­но, следствием первичных изменений в синтезе и поступлении в плазму ЛПОНП и подтверждают представление о реципрокных взаимоотношениях уровней ЛПОНП и ЛПВП. На основании ре­зультатов опытов на животных было сделано заключение, что глав­ным местом катаболизма ЛПВП является печень, хотя соответ­ствующие данные применительно к человеку отсутствуют. Glomset [6] предположил, что дополнительной важной функцией ЛПВП является перенос холестерина из периферических тканей обратно-в печень. Таким образом, высокий уровень ЛПВП может способ­ствовать элиминации холестерина из тканей, включая и стенка артерий, и оказывать защитное действие в плане развития атеро­склероза.

Свободные жирные кислоты

Свободные жирные кислоты (СЖК) входят в состав липопротеи­нов 5-го класса. Последние состоят из длинноцепочечных жирных кислот, прочно связанных с двумя специфическими участками мо­лекулы альбумина; при повышении уровня СЖК в плазме они занимают дополнительные участки этой молекулы, но связь в дан­ном случае оказывается менее прочной. СЖК представляют собой, главный энергетический субстрат организма. Они образуются в процессе липолиза триглицеридов, накопленных в клетках жиро­вой ткани. Тканевая липаза в этих клетках находится под нейро­эндокринным контролем, и ее активация осуществляется через аденилатциклазную систему. Вторым источником СЖК плазмы служит гидролиз триглицеридов, содержащихся в липопротеинах, под влиянием липопротеиновой липазы.

Период полужизни СЖК весьма непродолжителен — 4—8 мин, и они легко поглощаются из плазмы мышечными клетками орга­низма. Второй путь их обмена заключается в поглощении печенью и ресинтезе в триглицериды, которые затем могут транспортиро­ваться из печени в составе ЛПОНП или окисляться до ацетил-СоА. В физиологических условиях уровень СЖК в крови может повы­шаться и снижаться очень быстро, удовлетворяя потребность орга­низма в этой форме энергии. Их содержание обычно ниже после всасывания углеводов и возникающего вследствие этого выброса инсулина, но по мере снижения уровня глюкозы в крови после еды их уровень повышается. Натощак в крови содержится, как прави­ло, 400—600 мкэкв/л СЖК; при более длительном голодании (до 24—72 ч) уровень СЖК может достигать 1000—1500 мкэкв/л. Глюкагон, адреналин, гормон роста и АКТГ также повышают уро­вень СЖК. Главными физиологическими регуляторами содержа­ния СЖК в плазме служат инсулин и адреналин.

Основными жирными кислотами во фракции СЖК плазмы являются олеиновая, пальмитиновая, линолевая и стеариновая, что в большинстве случаев отражает состав триглицеридов жировой ткани. Три из этих кислот (олеиновая, пальмитиновая и стеарино­вая) могут синтезироваться в организме из ацетата. Линолевая же кислота необычна в том отношении, что является незаменимой жирной кислотой, которая не синтезируется в организме, но в то же время необходима для его роста и образования клеточных мем­бран. При содержании линолевой кислоты в количестве менее 1% от общего калоража пищи, что наблюдают при длительном парен­теральном питании, развивается синдром недостаточности незаме­нимых жирных кислот. Линолевая кислота имеет особое значение и как предшественник арахидоновой кислоты, обладающей множе­ством функций, одной из наиболее важных среди которых являет­ся функция предшественника простагландинов.

ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Классификация гиперлипидемий на основе характера липопротеи­нов плазмы, предложенная вначале Fredrickson, Levy и Lees [10], а впоследствии модифицированная ВОЗ [11], нашла наиболее широ­кое применение. Эта классификация будет использована и в дан­ной главе. Как показано в табл. 13—4, различают 6 типов повыше­ния уровня хиломикронов, ЛПОНП или ЛПНП в плазме. Хотя эта классификация резко облегчает отнесение повышения уровня ли­попротеинов определенного вида к той или иной категории, она не

Таблица 13—4. Классификация гиперлипидемий, основанная на концентрации липопротеинов

Примечание. По данным Fredrickson, Levy и Lees [10] и Комитета экспер­тов ВОЗ [11]. Н — в пределах нормы.

содержит никакой информации относительно этиологии имеющего­ся нарушения. Так, данный фенотип может служить отражением первичного генетического дефекта, но может возникать и вторич­но, будучи обусловленным различными сопутствующими состоя­ниями.

ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

Пищевые

Из вторичных гиперлипидемий [12] (табл. 13—5) чаще всего встре­чаются связанные с диетой. Пищевой гиперхолестеринемией стра­дает более половины населения Америки; появляется она в ранние

Таблица 13—5. Первичные и вторичные гиперлипидемии

1. Первичные генетические

2. Вторичные диета — избыток холестерина, насыщенных жиров или калорий декомпенсированный диабет алкоголь гипотиреоз нефротический синдром гемодиализ и трансплантация почки закупорка желчных путей оральные контрацептивы дисглобулинемия; аутоиммунное заболевание гликогенозы порфирия

Рис. 13—4. Уровень холестерина в плазме как функция возраста у жи­телей США (1) и индейцев Тарахумара из Мехико (2).

периоды жизни, о чем свиде­тельствует гораздо более высо­кая концентрация холестерина в плазме американских детей по сравнению с практически здоро­выми детьми других этнических групп (например, индейцев пле­мени Тарахумара) (рис. 13—4). Этот вид гиперхолестеринемии сохраняется в течение всего детства и юности, а после завер­шения физического роста (в возрасте примерно 30 лет) при­обретает тенденцию к нараста­нию, достигая максимума у лил в возрасте 55—65 лет. У амери­канцев пищевая гипертригли­церидемия коррелирует с ожи­рением.

К факторам диеты, опреде­ляющим развитие данного вида вторичной гиперлипидемии, от­носятся содержание холестери­на в пище, общее потребление жира, насыщенных жиров и избыточная калорийность дие­ты. По разным причинам в раз­витии этого вида гиперлипидемии может играть роль и дефицит в продуктах питания нерафинированных углеводов, крахмала, во­локнистых компонентов и растительного белка. Связь каждого из этих компонентов пищи с уровнем холестерина в плазме будет проанализирована в разделе, посвященном диетическому ле­чению.

Диабет

Следующий по частоте вид вторичной гиперлипидемии встречается у больных диабетом. Гиперлипидемия у них может быть связана либо непосредственно с основным заболеванием, либо с предиабетическим состоянием; возможно также одновременное существова­ние у одного и того же больного двух независимых нарушений липидного и углеводного обмена. Больных диабетом с гиперлипи­демий можно объединить в следующие группы.

1. Диабет с кетоацидозом. В этом случае нарушается клиренс хиломикронов и ЛПОНП, что приводит к повышению уровня три­глицеридов и в меньшей степени холестерина в плазме, т. е. к фенотипу, характерному для гиперлипидемий IV или V типа. Лик­видация ацидоза с помощью инсулина быстро уменьшает степень гиперлипидемии и поскольку она преходяща, то не нуждается в долговременном лечении. Одной из причин гиперлипидемии при диабетическом ацидозе является снижение при недостаточности инсулина на клеточном уровне активности липопротеиновой липа­зы, обусловливающей клиренс триглицеридов из ЛПОНП и хило­микронов. При диабетическом ацидозе из-за чрезмерного повыше­ния уровня СЖК в крови, образующихся в процессе липолиза три­глицеридов жировой ткани, увеличивается также печеночная продукция ЛПОНП. При недостаточно компенсированном диабе­те концентрация СЖК всегда повышена (800—1600 мкэкв/л) и коррелирует с уровнем глюкозы в крови. Если из-за абсолютной или относительной недостаточности инсулина глюкоза не поступа­ет в клетки, то возникают эндокринные и биохимические наруше­ния, характерные для голодания. Триглицериды в клетках жиро­вой ткани подвергаются липолизу, и уровень СЖК в плазме резко повышается, что обеспечивает появление альтернативного источ­ника энергии для работающих клеток организма. Увеличение со­держания СЖК может способствовать повреждениям сосудов и агрегации тромбоцитов, хотя клиническое значение тенденции к тромбообразованию пока не ясно.

2. Вторая причина гиперлипидемии при диабете заключается в относительно недостаточной компенсации состояния больного. Обычно это наблюдают у тучных больных диабетом, начавшемся в зрелом возрасте. В основе гиперлипидемии этого вида лежит как дефицит инсулина на клеточном уровне с нарушением действия липопротеиновой липазы и торможением клиренса триглицеридов ЛПОНП, так и повышением продукции триглицеридов, чему спо­собствует высокая концентрация СЖК в плазме и избыточное по­требление калорий. Недавно проведенные исследования свидетель­ствуют также о повышении в этих случаях синтеза холестерина и его накопления в составе ЛПНП [13].

3. Третьей причиной гиперлипидемии, обусловленной в основ­ном гиперхолестеринемией, является типичная диета с высоким содержанием жира, большим количеством насыщенных жиров и холестерина и относительно низким содержанием углеводов, кото­рую все еще продолжают применять некоторые больные диабетом. Хотя такая диета с первых дней заболевания диабетом вызывает сдержанное отношение, тенденция к ограничению углеводов в диете и предпочтению диеты с высоким содержанием животного жира сохраняется. Это может привести к увеличению продукции и повышению уровня ЛПНП. Таким образом, биохимическая осно­ва выраженных атеросклеротических осложнений диабета все еще недостаточно осознается.

4. Четвертой причиной гиперлипидемии у больных диабетом является независимое существование первичных наследственных нарушений липидного обмена, из которых чаще всего встречается семейная гиперхолестеринемия II типа и гиперлипидемия IV типа. Поскольку как диабет, так и семейная гиперхолестеринемия ши­роко распространены, их сочетание у одного и того же человека не является редкостью.

Таким образом, у больных диабетом могут встречаться четыре нарушения липопротеинового обмена, при которых повышается содержание в плазме хиломикронов, ЛПОНП, ЛПНП и СЖК.

Гипотиреоз

Кроме диабета, наиболее частым эндокринным расстройством, со­провождающимся вторичной гиперлипидемией, является гипотиреоз. При этом состоянии может наблюдаться гиперлипидемия лю­бого типа, но чаще всего встречается повышенное содержание холестерина в плазме (до 2500—6000 мг/л) с сопутствующим по­вышением уровня триглицеридов или без него, т. е. гиперлипиде­мия IIа и IIб типа. Реже развивается гиперлипидемия IV, III и V типа. Ее степень обнаруживает прямую корреляцию с тяжестью гипотиреоза, и как было показано в одном исследовании [14], гипер­липидемия встречается только у больных с уровнем ТТГ более 40 мкЕД/мл и содержанием Т4 менее 35 мкг/л. Гипотиреоз может также развиться у больных с семейной гиперлипидемией, причем в этих случаях концентрация липидов в плазме повышается осо­бенно заметно. Действительно, у молодых больных с гетерозигот­ной формой семейной гиперхолестеринемии и гипотиреозом содер­жание липидов и проявление ксантоматоза могут достигать уров­ня, характерного для гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

К механизмам, определяющим гиперлипидемию при гипотиреозе, относятся торможение распада ЛПНП, снижение экскреции хо­лестерина и желчных кислот с желчью и уменьшение активности липопротеиновой липазы. Эти эффекты намного перевешивают влияние одновременного снижения биосинтеза холестерина.

Заместительное лечение тиреоидными гормонами особенно бла­гоприятно влияет на состояние липидного обмена. Содержание холестерина в плазме часто нормализуется через 3—6 нед после начала лечения полными заместительными дозами тироксина, при­чем уровень его начинает снижаться уже с первых дней лечения. Автор в своей практике с помощью обычных методов обследует всех больных с гиперлипидемией на гипотиреоз и рекомендует та­кой подход для того, чтобы не просмотреть заболевание, лечение которого дает обнадеживающие в плане гиперлипидемии резуль­таты.

Почечные заболевания

Гиперлипидемия при поражениях почек встречается весьма часто и может проявляться различными нарушениями обмена липидов и липопротеинов. Можно выделить три категории заболевания по­чек, при которых у больных появляется гиперлипидемия: уремия, когда больные подвергаются лечению гемодиализом; состояние после пересадки почки, когда больные получают иммунодепрессив­ные препараты (кортикостероиды и азатиоприн); нефротический синдром. Для больных, подвергающихся лечению гемодиализом, характерна гипертриглицеридемия с повышением уровня ЛПОНП, т. е. гиперлипидемия IV типа. У них уменьшается скорость очи­щения плазмы от триглицеридов, по-видимому, из-за снижения активности липопротеиновой липазы. У больных, перенесших пере­садку почки, чаще всего обнаруживается повышение уровня ЛПНП с гиперхолестеринемией, т. е. гиперлипидемия На типа, но нередко наблюдается и повышение уровня ЛПОНП и триглицери­дов с фенотипом IV или IIб. Иногда после пересадки отмечается и гиперлипидемия V типа. Хотя механизм этих нарушений не выяс­нен, но они связаны, по-видимому, с повышением аппетита, увели­чением массы тела и применением стероидов.

У больных с нефротическим синдромов часто выявляется сме­шанная форма гиперлипидемии с повышением уровня как холесте­рина, так и триглицеридов в плазме (чаще всего IIб типа). Гипер­липидемия обнаруживает некоторую связь с гипоальбуминемией, характерной для этого синдрома. Ремиссия нефроза всегда сопро­вождается нормализацией липидемии.

За последнее десятилетие в связи с широким применением гемодиализа и осуществлением программ трансплантации почек, а также увеличением продолжительности жизни больных с по­следними стадиями почечной патологии резко увеличилось число больных с почечной гиперлипидемией. Такие больные умирают в основном от ишемической болезни сердца. Часто обнаружива­ется также атеросклероз сонных артерий и аортоилеофеморальный атеросклероз, что придает особое значение проблеме лечения гиперлипидемии в этих случаях. Наши предварительные наблю­дения позволяют рекомендовать стандартные принципы диетиче­ского лечения больным с вторичной почечной гиперлипидемией, особенно перенесшим пересадку почки. Лекарственная терапия пока не вышла за пределы экспериментов.

Закупорка желчного протока

Нарушение оттока желчи постоянно сопровождается гиперлипи­демией, являющейся непременным спутником цирроза и атрезии желчных ходов, когда уровень холестерина в плазме нередко пре­вышает 15000 мг/л. Вследствие столь выраженной гиперлипиде­мии часто появляются ксантоматозные высыпания и бляшки. Менее выраженная гиперлипидемия может сопровождать и не­проходимость желчных путей другой этиологии, например обст­рукцию общего желчного протока камнем или опухолью.

Для желчной непроходимости характерно появление липопро­теинов X. Эти частицы обладают электрофоретической подвижно­стью b-липопротеинов, но отличаются от них тем, что содержат в своем составе в основном свободный холестерин и резко умень­шенное количество его эфиров. Хотя это и не определяют при обычном обследовании, но уровень фосфолипидов в плазме также значительно повышается, тогда как содержание триглицеридов увеличивается умеренно. Липопротеин Х может быть охаракте­ризован с помощью иммунологических методов, и его выявление служит указанием на непроходимость желчных путей.

Развитие этого вида гиперлипидемии связано с нарушением выведения желчных кислот и, вероятно, холестерина с желчью. Уровень желчных кислот в сыворотке повышается, а превраще­ние холестерина в желчные кислоты в печени тормозится. Актив­ность фермента ЛХАТ также снижается, что, вероятно, играет роль в снижении уровня эфиров холестерина в плазме. Появля­ются видоизмененные частицы ЛПВП, которые под электронным микроскопом имеют дискообразную, а не сферическую форму; считается, что такое изменение формы обусловлено сниженным содержанием эфиров холестерина. Хотя для облегчения зуда, ко­торым страдают больные, и снижения уровня липидов в плазме можно применять холестирамин, основные терапевтические уси­лия должны быть направлены на основную печеночную патоло­гию или непроходимость желчных путей.

Алкоголь

Частой причиной гиперлипидемий в западных странах служит чрезмерное потребление алкоголя [12]. Как будет видно из даль­нейшего, существуют значительные индивидуальные колебания реакции липидов плазмы на алкоголь, причем гиперлипидемия обычно IV типа развивается всего у 10% лиц, привычных к боль­шим дозам алкоголя. Встречается также сочетанное повышение содержания в плазме холестерина и триглицеридов (тип 116), равно как и более выраженная гипертриглицеридемия и V фено­тип гиперлипидемий. Последний чаще отмечается у больных хро­ническим алкоголизмом в периоды высокого потребления жира, что может вызывать панкреатит.

Механизм алкогольной гиперлипидемии сложен и отчасти свя­зан с калорийностью спирта. При приеме алкоголя во время еды степень и длительность алиментарной липемии увеличиваются, что обусловлено повышенной секрецией ЛПОНП, происходящей одно­временно с гиперхиломикронемией после еды и замедляющей кли­ренс частиц обоего вида. Будучи принятым натощак, алкоголь повышает синтез и секрецию ЛПОНП печенью, что определяет развитие гиперлипидемии IV типа. В основе таких нарушений лежит увеличение уровня НАД•Н, образующегося при метаболиз­ме этанола под действием алкогольдегидрогеназы, который угне­тает окисление СЖК и приводит к усилению синтеза триглице­ридов и ЛПОНП. Алкоголь может способствовать индукции микросомных ферментов печени, оказывая независимый стимулирую­щий эффект на синтез липопротеинов.

ГИПЕРХИЛОМИКРОНЕМИЯ, ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ I И V ТИПОВ

Определение

Избыточное накопление в плазме хиломикронов характерно для гиперлипидемии как I, так и V типа, что делает целесообразным их совместное рассмотрение. При гиперлипидемии I типа хиломикронемию удается наблюдать в пробах плазмы: получаемых после ночного (в течение 12—16 ч) голодания, тогда как уровень ЛПОНП остается в пределах нормы; при гиперлипидемии V типа хиломикронемия сопровождается одновременным повышением концентрации ЛПОНП. Оба фенотипа могут быть как первичным проявлением семейных расстройств, так и вторичным проявле­нием разнообразных состояний. Биохимический дефект при I типе обусловлен функциональной недостаточностью или отсутствием липопротеиновой липазы; при V же типе нарушение клиренса хиломикронов не коррелирует с липолитической активностью и природа дефекта остается неизвестной.

Клинические проявления

Оба фенотипа описываемых гиперлипидемий могут встречаться в качестве первичного семейного расстройства и быть вторичны­ми по отношению к другим состояниям (см. табл. 13—5). У де­тей эти нарушения чаще всего являются семейными, тогда как у взрослых наиболее частой их причиной служат другие состоя­ния. Во многих случаях, однако, различные факторы могут быть провоцирующими стимулами, усиливающими выраженность пред­существующей семейной гиперлипидемии и привлекающими к ней внимание врача. Клинические проявления гиперлипидемии I и V типов сходны и определяются гиперхиломикронемией [15— 17]. Однако возраст, в котором они появляются, различен, и в большинстве случаев тип I выявляется в детстве. Проанализиро­вав 32 случая, Fredrickson и Levy [15] отметили, что в 22 из них диагноз был установлен в возрасте до 10 лет, причем в возрасте до 1 года — в 7 случаях. В отличие от этого диагноз гиперлипи­демии V типа обычно устанавливается в возрасте после 20 лет [8], а в детстве, как правило, выраженная гиперхиломикронемия от­сутствует.

Чаще всего больные обращаются к врачу по поводу болей в области живота. Они могут различаться по интенсивности и ими­тировать «острый живот», быть «разлитыми» или локализованны­ми в верхней части живота и часто отдавать в спину. Нередко им сопутствует болезненность в области печени или селезенки, что более чем в 50% случаев сопровождается гепатомегалией, спленомегалией или тем и другим вместе. Боли в области живота могут заканчиваться острым панкреатитом. Из 32 больных с ги­перлипидемией I типа, описанных Fredrickson и Levy, 24 предъ­являли жалобы на боли в области живота, а у 12 были отмечены приступы панкреатита, который в 4 случаях явился причиной смерти. На боли в животе жалуются до 70% больных с гиперли­пидемией V типа, а панкреатит выявляется у них в 50% слу­чаев [19, 20]. Поскольку хиломикроны могут мешать химическому определению амилазы и занижать результаты соответствующих определений, при проведении этих анализов следует использовать разведенную или очищенную от хиломикронов плазму; в ка­честве альтернативного подхода следует определять отношение клиренса амилазы и креатинина в пробах мочи [21]. Цифры вы­ше 0,04 подозрительны в отношении панкреатита. Механизм раз­вития болей в животе и панкреатита при гиперхиломикронемии остается загадкой.

Рис. 13—5. Ксантоматоз­ные высыпания на пред­плечьях у больного с гиперлипидемией V типа.

Привлекательным, но не доказанным объяснением служит рас­тяжение капсул печени и селезенки вследствие увеличения этих органов и закупорка микрососудов поджелудочной железы агре­гатами хиломикронов, что приводит к ишемии и локальному вы­свобождению панкреатических ферментов.

Важное значение для диагностики тяжелой гиперхиломикронемии имеют два признака — липемия сетчатки и эруптивный ксантоматоз. Ксантоматозные высыпания представляют собой желтые папулы диаметром от 1 до 5 мм, располагающиеся на эритематозном фоне. Эти высыпания не вызывают зуда и обычно появляются через несколько недель на туловище, разгибательных поверхностях предплечий, ягодицах и бедрах (рис. 13—5, 13—6). Они свидетельствуют о резко выраженной гиперхиломикронемии (уровень триглицеридов в плазме обычно превышает 40000 мг/л). После снижения степени гиперхиломикронемии с помощью тера­певтических мероприятий Ксантоматозные высыпания постепенно (за 4—12 нед) исчезают. При липемии сетчатки артерии и вены ее при исследовании глазного дна имеют цвет семги.

Гиперлипидемия I типа редко сопровождается гиперглике­мией или нарушением толерантности к глюкозе и обычно встре­чается у лиц с нормальной массой тела. В отличие от этого у больных с семейной гиперлипидемией V типа часто развивается гипергликемия с гиперинсулинизмом и избыточной массой тела. Хотя природа связи между этими нарушениями неясна, но до­казана корреляция между степенью гипертриглицеридемии, с одной стороны, и массой тела и гипергликемией, с другой [19]. Гиперлипидемия I типа, по-видимому, не связана с увеличением

Рис. 13—6. Ксантоматозные высыпания на ягодицах у больного с ги­перлипидемией V типа. частоты атеросклеротических поражений сосудов [15, 17]. У боль­ных же с гиперлипидемией V типа определенно наблюдается ишемическая болезнь сердца.

Генетика

Семейная недостаточность липопротеиновой липазы (гиперлипо­протеинемия I типа) наследуется как аутосомно-рецессивный признак, по которому больные являются гомозиготными. У облигатных гетерозигот уровень липидов в плазме обычно находится в пределах нормы, но содержание липопротеиновой липазы в жи­ровой ткани, по-видимому, снижено [22]. Выяснению способа на­следования семейной гиперлипидемии V типа мешает отсутствие специфического маркера этого расстройства, и характер его пе­редачи остается неясным. У членов семьи больного часто встре­чаются фенотипы гиперлипидемии как IV, так и V типа, при­чем их частота с возрастом увеличивается. В наиболее крупном на сегодня исследовании [19] было показано, что из 181 ближай­шего родственника 32 больных с семейной гиперлипидемией V типа у 57% липидный обмен оставался в пределах нормы, у 11% развилась гиперлипидемия II типа, у 15% — IV типа и у 16%—V типа. Fallot и Glueck [20] обнаружили еще большую распространенность фенотипов IV и V среди ближайших родст­венников таких больных и заключили, что это расстройство на­следуется по аутосомно-доминантному типу.

Диагностические лабораторные исследования

В большинстве случаев диагноз гиперлипидемии I и V типов можно установить путем определения уровня холестерина и три­глицеридов в плазме, взятой через 12—14 ч голодания в сочета­нии с визуальной оценкой хиломикронемии в пробах плазмы, хранимых при 4°С в течение 12—18 ч. При гиперлипидемии I типа повышение уровня триглицеридов сопровождается гораздо меньшим увеличением содержания холестерина, так что соотно­шение триглицериды/холестерин обычно превышает 10:1 (на­пример, уровень триглицеридов 42000 мг/л, а холестерина 3200 мг/л). После экспозиции плазмы в условиях холода в ней появляется слой хиломикронов, покрывающий прозрачный рас­твор, концентрация ЛПОНП в котором не увеличена. Содержа­ние ЛПНП и ЛПВП при гиперлипидемии I типа снижено и в ти­пичных случаях составляет 50% от нормы. Уровень липидов при гиперлипидемии V типа отражает сочетанное повышение содер­жания ЛПОНП и хиломикронов; поэтому соотношение тригли­цериды/холестерин ниже, чем при I типе и колеблется обычно от 5:1 до 8:1 (например, уровень триглицеридов 48 000 мг/л, а холестерина 7300 мг/л). Концентрация ЛПНП и ЛПВП при ги­перлипидемии V типа более, чем в 2 раза снижена по сравнению с нормой, что отражает нарушение при данной патологии пре­вращения ЛПОНП и хиломикронов в меньшие частицы. Как уже отмечалось у больных с семейной гиперлипидемией V типа часто встречается сопутствующая гипергликемия, которая редко бывает у больных с I типом этой патологии. Непременным условием ди­агностики гиперлипидемии I типа остается выявление очень низ­кого уровня (или полное отсутствие) липопротеиновой липазы в жировой ткани или плазме после внутривенного введения гепа­рина. В отличие от этого у больных с гиперлипидемией V типа активность печеночной и липопротеиновой липазы обычно не из­менена.

Патологическая физиология

Биохимический дефект при гиперлипидемии I типа заключается в нарушении синтеза, накопления или, что менее вероятно, вы­свобождения липопротеиновой липазы, но молекулярная природа этого дефекта остается неизвестной. Хиломикроны, выделенные из плазмы больных с гиперлипидемией I типа, не проявляют каких-либо особенностей и при инфузии здоровым людям или при воздействии липопротеиновой липазы in vitro метаболизируются с нормальной скоростью. Глубокие нарушения метаболизма хило­микронов у больных с I типом гиперлипидемии отчетливо иллю­стрируют ключевую роль липопротеиновой липазы в нормальном обмене этих частиц. Неясно, однако, почему у таких больных на­капливаются только хиломикроны, если, как полагают, липопро­теиновая липаза необходима для гидролиза триглицеридов не только этих частиц, но и ЛПОНП. Этиологический фактор или факторы, лежащие в основе семейной гиперлипидемии V типа, выяснены недостаточно. У большинства больных сохраняется в норме активность как липопротеиновой, так и печеночной липа­зы [23], что не позволяет понять причину нарушения клиренса триглицеридов, наблюдаемого при этом заболевании. У некото­рых больных с гиперлипидемией V типа была обнаружена повы­шенная продукция ЛПОНП, что могло бы в условиях высокого потребления жира привести к перегрузке нормального липоли­тического механизма, в силу чего должно было бы повыситься содержание как ЛПОНП, так и хиломикронов. Одновременное на­рушение катаболизма этих частиц лежит в основе снижения уровня ЛПНП и ЛПВП. У одного больного с гиперлипидемией V типа недавно была обнаружена недостаточность апо-С-II, яв­ляющегося активатором липопротеиновой липазы [24], что свиде­тельствует о разнообразии возможных патофизиологических ме­ханизмов, определяющих данный фенотип.

Лечение

Как при I, так и V типе гиперлипидемии, если удается выявить легко устранимую причину, важно исключить ее действие (см. табл. 13—5). Следует определить также уровень липидов в плаз­ме у ближайших родственников больного, что имеет значение как для верификации семейного характера расстройства, так и для выявления других членов семьи с гиперлипидемией. Лечение гиперлипидемии I и V типа направлено прежде всего на сниже­ние или ликвидацию гиперхиломикронемии с тем, чтобы предот­вратить приступы болей в области живота и развитие панкреати­та. Коррекция гиперхиломикронемии достигается путем сниже­ния содержания жира в диете (см. раздел, посвященный лечению).. Лекарственная терапия не должна применяться при гипер­липидемии I типа, а что касается V типа, то, согласно нашему опыту, она не оказывает действия.

СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ

Определение

Это состояние (синонимы: семейная ксантоматозная гиперхо­лестеринемия, липопротеинемия IIа и IIб типа, гипер-бета-липопротеинемия) характеризуется увеличением содержания ЛПНП, или b-липопротеинов, которые служат главными носителями холесте­рина и его эфиров в плазме. Следовательно, концентрация холестерина в плазме всегда в той или иной степени повышена, тогда как уровень триглицеридов обычно остается в пределах нормы или даже снижается (тип IIа), но в отдельных случаях может и повышаться (тип IIб). Причина гиперхолестеринемии связана с дефицитом клеточных рецепторов ЛПНП, что приводит к нару­шению процесса элиминации ЛПНП из плазмы. Для семейной гиперхолестеринемии больше, чем для всех других видов гипер­липидемии, характерны клинические признаки преждевременного развития атеросклероза и ишемической болезни сердца, а также появление бугорчатых ксантом на коже и сухожилиях [17].

Клинические проявления

Семейная гиперхолестеринемия встречается в любом возрасте и у лиц обоего пола. В некоторых случаях ее удается диагностиро­вать во внутриутробном периоде [25], если речь идет о гомозиготах, или путем анализа проб крови пуповины у многих гетерозигот. Основным клиническим проявлением этого состояния являются ксантоматозные отложения на коже и сухожилиях и резкое ускорение развития атеросклероза. У многих больных ишемическая болезнь сердца появляется в возрасте до 40 лет, а у гомозигот — даже в детстве.

Рис. 13—7. Ксантелазма у больного с семейной гиперхолестеринемией.

Ксантоматозные поражения, по всей вероятности, служат проявлением инфильтрации кожи и сухожилий ЛПНП с высо­ким содержанием холестерина и его эфиров. Эти узелковые бо­гатые липидами отложения вызывают легкую воспали­тельную реакцию тканей и сопровождаются накопле­нием коллагена.

Чаще всего ксантомы появляются на верхних и нижних веках, имеют вид желтоватых плоских об­разований, называемых ксантелазмой (рис.13—7). Ксантомы часто поражают сухожилия разгибателей пальцев рук (рис. 13—8, 13—9), а также сухожи­лия, прикрепляющиеся к отростку локтевой кости и надколеннику и сухожи­лие пяточной кости (рис. 13—10). Утолщение и уз-

Рис. 13—8. Ксантомы на сухожилиях при семейной гипер­холестеринемии.

Рис. 13—9. Вид сухожильных ксантом перед их удалением у больного с семейной гиперхо­лестеринемией.

ловатость сухожилий можно обнаружить при пальпаторном обсле­довании. В пораженных сухожилиях пяточной кости иногда появляются боли или болезненность при надавливании, обуслов­ленные их воспалением.

Появление и выраженность ксантом непосредственно связаны с продолжительностью и интенсивностью гиперхолестеринемии. У гомозигот ксантомы встречаются уже в ранние периоды жизни и даже в момент родов, тогда как у гетерозигот пальпируемые ксантомы развиваются гораздо позднее: в возрасте 30, 40 и 50 лет. При выраженной гиперхолестеринемии появляются бугорчатые и плоские ксантомы (узелковые или уплощенные желтоватые об­разования на коже). Они могут локализоваться на ладонных по­верхностях кистей, веках, ягодицах, вокруг сухожилий коленного сустава и пяточного сухожилия. Еще одним внешним проявле­нием тяжелой семейной гиперхолестеринемии может быть роговичная дуга, развивающаяся в возрасте до 35 лет, но у многих больных этот признак отсутствует. В большинстве случаев, одна­ко, отмечается длительный латентный период, когда, кроме ги­перхолестеринемии, заболевание клинически ничем не прояв­ляется.

Другим важным клиническим проявлением служит тяжелая и ранняя ишемическая болезнь сердца (ИБС). Гомозиготы при уровне холестерина в плазме от 6000 до 10000 мг/л обычно уми­рают от ИБС, не прожив и 20 лет. У гетерозигот ИБС часто раз­вивается в возрасте до 40 лет. Женщины с семейной гиперхолесте­ринемией обычно утрачивают свойственные им в период сохране­ния менструальной функции преимущества перед мужчинами в отношении развития ИБС.

При семейной гиперхолестеринемии часто наблюдаются и другие проявления атеросклероза, такие, как инсульт и пораже­ние периферических сосудов. У гомозигот, а в тяжелых случаях и у гетерозигот, нередко появляются ксантоматозные поражения аортального и митрального клапанов [17]. В таких случаях могут развиваться стеноз аорты и недостаточность митрального клапана.

Рис. 13—10. Ксантомы ахиллова сухожилия у больного с семейной ги­перхолестеринемией.

Эта форма гиперлипидемии не связана с ожирением, но если оно имеется, то может обусловливать одновременно легкую ги­пертриглицеридемию 116 фенотипа.

Диагностические лабораторные исследования

Необходимо подчеркнуть, что у многих больных с гиперхолесте­ринемией вследствие повышения уровня ЛПНП в плазме четко определимые генетические нарушения отсутствуют, а гиперхоле­стеринемия обусловливается диетическими или иными вторичны­ми факторами. Как правило, уровень холестерина в плазме при этом ниже, чем при тяжелых генетических дефектах, хотя при гипотиреозе и поражениях почек может встречаться выраженная гиперхолестеринемия. При семейной гиперхолестеринемии среди членов семьи больного можно найти лиц с ИБС, ксантоматозом и/или только гиперхолестеринемией. Содержание холестерина в плазме колеблется от 2200 до 8000 мг/л и более у взрослых и от 2000 до 8000 мг/л у детей и коррелирует с концентрацией ЛПНП.

Плазма обычно прозрачна на вид, а содержание триглицеридов в ней находится в пределах нормы или даже снижено (тип IIа). У некоторых больных могут быть дополнительные нарушения обмена липопротеидов, при которых повышение уровня как ЛПОНП, так и ЛПНП, проявляется гиперхолестеринемией и ги­пертриглицеридемией (обычно ниже 3000 мг/л). Фенотипы IIа и IIб могут встречаться также у больных с комбинированной фор­мой семейной гиперлипидемии [26]. При этом расстройстве у разных членов одной семьи выявляются фенотипы IIа IIб или IV.

Исходя из уровня холестерина в плазме и клинических при­знаков, семейную гиперхолестеринемию можно подразделить на лёгкую гетерозиготную (2200—2700 мг/л), тяжелую гетерозигот­ную (2700—6000 мг/л) и гомозиготную (более 6000 мг/л) формы. Как и при других видах гиперлипидемии, диагностике семейной гиперхолестеринемии не помогает применение электрофореза ли­попротеинов, хотя количественное определение уровня ЛПНП с помощью осаждения гепарин-марганцем или центрифугирования может иметь диагностическое значение.

Патологическая физиология

Большой шаг вперед в понимании природы семейной гиперхоле­стеринемии был сделан в связи с открытием физиологического клеточного рецептора, облегчающего поглощение ЛПНП из плаз­мы. Такие рецепторы вначале были найдены на зрелых фибро­бластах биоптатов кожи больных, гомо- или гетерозиготных по гену семейной гиперхолестеринемии, а затем было показано их присутствие и на клетках белой крови — моноцитах и лимфоци­тах. У гетерозигот отмечается дефицит этих рецепторов, а у гомозигот они практически отсутствуют [17]. Поглощаемые перифе­рическими клетками ЛПНП плазмы служат физиологическим источником холестерина клеточных мембран. Процесс поглоще­ния ЛПНП из плазмы включает ряд этапов, к которым относится образование внутриклеточных лизосомных частиц, где молекулы ЛПНП подвергаются частичному перевариванию (см. рис. 13—3). Нагрузка клетки свободным холестерином и его эфирами имеет для нее важные последствия, в том числе подавление биосинтеза холестерина и накопление в клетке эфиров холестерина. Послед­ние образуются из свободного холестерина и остатков холестери­новых эфиров, привносимых молекулами ЛПНП. Помимо этого, доказано торможение биосинтеза холестерина под действием ОМГ-СоА-редуктазы по механизму обратной связи. Дополнитель­ным эффектом поглощения ЛПНП клеткой является снижение синтеза рецепторов ЛПНП, в силу чего уменьшается ее способ­ность к дальнейшему захвату ЛПНП [27].

С патофизиологической точки зрения, препятствие для погло­щения клетками организма ЛПНП плазмы приводит к ряду по­следствий, ближайшим из которых является повышение уровня ЛПНП в плазме. У большинства лиц существует и второй путь поглощения ЛПНП из плазмы: «ассенизационный» [27], который приводит к накоплению больших количеств холестерина в стенках артерий (атеросклеротические поражения) и других тканях (ксантоматозные отложения).

У больных с семейной гиперхолестеринемией катаболизм мо­лекул ЛПНП в плазме обычно снижен. Кроме того, у них увели­чено общее содержание холестерина в плазме и тканях. Общая скорость биосинтеза холестерина может увеличиваться и незна­чительно, но все же она несоответственно высока для данного уровня холестерина в сыворотке. Биосинтез ЛПНП может быть увеличен. У некоторых больных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии нарушено также превращение холестерина в желчные кислоты и снижено содержание последних в кале.

Генетика

Семейная гиперхолестеринемия наследуется как аутосомно-доми­нантный признак. Поскольку это нарушение в своей гетерозигот­ной форме редко приводит к смерти до детородного возраста, оно передается из поколения в поколение, что легко объясняет дли­тельную родословную описываемого заболевания. Семейную-гиперхолестеринемию следует тщательно дифференцировать от комбинированной семейной гиперлипидемии и гиперхолестерине­мии, вторичной по отношению к факторам окружающей среды и диеты, а также от других форм вторичной гиперхолестеринемии. Гомозиготную форму можно диагностировать in utero, исследуя рецепторы ЛПНП на культивируемых клетках, полученных из амниотической жидкости [25], а также у детей и взрослых с по­мощью аналогичных исследований биоптатов и фибробластов ко­жи [17]. Однако в большинстве случаев можно обойтись и без этих исследований: диагноз устанавливается на основании клини­ческих и обычных лабораторных признаков. Точная характери­стика степени недостаточности рецепторов ЛПНП желательна только у гомозигот. В Северной Америке частота гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии составляет примерно 1 на 500, а более редкой гомозиготной формы — 1 на 1 000 000.

Лечение

В силу резко выраженного предрасположения к ИБС лица, стра­дающие семейной гиперхолестеринемией, должны подвергаться интенсивной терапии, направленной на снижение концентрации ЛПНП и холестерина в плазме. На ответственности врача лежит выявление других пораженных членов семьи. Лечение всех боль­ных должно начинаться с диеты, содержащей мало холестерина и жира. Наиболее благоприятная реакция на диету отмечается при уровне холестерина в плазме ниже 3000 мг/л. Однако при концентрации его 3500 мг/л или более почти всегда возникает необходимость в сочетании диетотерапии с применением фарма­кологических средств.

Наиболее широко применяемыми для начального лечения ле­карственными средствами являются смолы, связывающие желч­ные кислоты, холестирамин (квестран) и колестипол (колестид). К другим фармакологическим средствам относятся никотиновая кислота и новый препарат лорелко. При одновременном повыше­нии уровня триглицеридов полезным может оказаться сочетание смол, связывающих желчные кислоты, с клофибрейтом. Сочета­ние таких смол с никотиновой кислотой остается наиболее эффек­тивным терапевтическим подходом, позволяющим добиться мак­симального снижения уровня липидов в плазме.

Диетотерапия может снижать содержание холестерина в плаз­ме на 10—25%. При фармакотерапии уровень холестерина до­полнительно снижается на 20—30%. Таким образом, у больного, у которого концентрация холестерина в плазме составляет 3500 мг/л, а содержание триглицеридов находится в пределах нормы, соответствующая диета и лекарственная терапия вполне могут снизить уровень холестерина до 2500 мг/л. Лечение редких случаев гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как с по- мощью диеты, так и с помощью лекарственных средств почти никогда не позволяет добиться оптимального снижения уровня холестерина. Наиболее эффективным современным средством ле­чения является плазмаферез, повторяемый каждые 2 нед.

ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ IV ТИПА

Определение

Гиперлипидемия IV типа, называемая также гиперпребеталипопротеинемией, характеризуется повышенной концентрацией в плазме ЛПОНП без одновременной хиломикронемии или повы­шения уровня ЛПНП. Эта патология может быть вторичной по отношению к ряду состояний или обусловливаться первичным семейным нарушением. При определении натощак в плазме, как правило, обнаруживаются высокий уровень триглицеридов, пре­вышающий 1400 мг/л (обычно выше 2000 мг./л), но не достигаю­щий 12000 мг/л, без хиломикронемии. Содержание холестерина находится в пределах нормы или незначительно увеличено.

Клинические проявления

Клинические проявления гиперлипидемии IV типа широко варьи­руют. Это нарушение может быть первичным, но чаще оно вто­рично [28]. Большинство больных не предъявляют никаких жа­лоб, и патология часто обнаруживается при случайном лаборатор­ном обследовании. Ксантомы встречаются редко, как и ксантелазмы. Их присутствие у больных, у которых повышено содержание триглицеридов в плазме, более характерно для фено­типа 116. Частым осложнением гиперлипидемии IV типа у боль­ных в возрасте старше 45 лет являются поражения сосудов, осо­бенно ИБС. Поражение периферических сосудов встречается реже. Роль гиперлипидемии IV типа в качестве фактора риска ИБС подтверждается результатами обследования 500 лиц, перенесших инфаркт миокарда [29], среди которых данный фенотип встречался в 15% случаев. У всех больных с гиперлипидемией IV типа не­обходимо думать о его вторичности и искать соответствующую причину. К наиболее распространенным состояниям, обусловли­вающим гиперлипидемию IV типа, относятся ожирение, хрони­ческая почечная недостаточность или нефротический синдром, сахарный диабет, гипотиреоз, а также хронический алкоголизм. Следует подчеркнуть, что большинство лиц с гиперлипидемией IV типа обычно имеют избыточную массу тела. Ожирение встре­чается редко, только в семьях с эндогенной наследственной ги­пертриглицеридемией, где этот фенотип отмечается у детей и худых лиц. Определенную роль в развитии гиперлипидемии IV типа играет, по-видимому, также применение пероральных контрацептивов и диуретиков тиазидового ряда.

Генетика

Фенотип гиперлипидемии IV типа может встречаться не только как вторичное проявление определенных состояний, но и как эн­догенная семейная триглицеридемия, а также при комбиниро­ванной семейной гиперлипидемии. Эти две группы различаются по уровню липидов в плазме ближайших родственников [26]. При первом состоянии пробанд принадлежит к семье, все пораженные члены которой имеют изолированную гипертриглицеридемию с увеличением содержания ЛПОНП в плазме. При комбинирован­ной же семейной гиперлипидемии у родственников больного встречаются различные нарушения: изолированная гиперхолесте­ринемия (IIа), гипертриглицеридемия (IV или V) или то и дру­гое вместе (IIб) [26]. Оба состояния наследуются, по-видимому, как аутосомно-доминантный признак, который нередко обнару­живает пенетрантность в первые два десятилетия жизни. Хотя и реже, но фенотип гиперлипидемии IV типа может наблюдаться у ближайших родственников больных, страдающих гиперлипиде­мией III или V типа.

Диагностические лабораторные исследования

Отличительным признаком гиперлипидемии IV типа служит по­вышенное содержание эндогенно синтезированных ЛПОНП в плазме. Диагностические критерии при этом состоянии не абсо­лютны и зависят от расовой принадлежности, возраста, пола и диеты больного, а также от возможности использования сущест­вующих способов определения липидов. Существенное диагности­ческое значение для жителей Северной Америки в возрасте стар­ше 45 лет имеет сочетание у них уровня холестерина ниже 2400 мг/л с уровнем триглицеридов выше 2000 мг/л в отсутствие хиломикронов. Все, что требуется для диагностики гиперлипиде­мии IV типа, это мутная на вид плазма, не содержащая хило­микронов, повышенное содержание триглицеридов и незначитель­ное повышение уровня холестерина. При лабораторном исследо­вании у больных с IV типом гиперлипидемии часто выявляют повышенный уровень мочевой кислоты, гипергликемию и нару­шение толерантности к глюкозе.

Патологическая физиология

Накопление эндогенно синтезированных ЛПОНП может опреде­ляться повышенным их синтезом в условиях перегрузки меха­низма удаления из плазмы или альтернативно нарушением их клиренса при неизмененной скорости синтеза. Иногда обе при­чины могут присутствовать одновременно. Вторичные формы гипертриглицеридемии, особенно связанные с ожирением и гипер­инсулинизмом, избыточным потреблением алкоголя и примене­нием пероральных контрацептивов, характеризуются повышенным синтезом ЛПОНП, что играет, по-видимому, главную роль в раз­витии IV фенотипа. В отличие от этого при ожирении и недоста­точной компенсации инсулинозависимого диабета может уси­литься синтез и торможение распада ЛПОНП. Основной механизм накопления ЛПОНП при семейных гипертриглицеридемиях вы­яснен недостаточно, но может включать повышение их синтеза, Для объяснения липидных нарушений у больных с эндогенной семейной гипертриглицеридемией привлекается гипотеза о повы­шении синтеза ЛПОНП и триглицеридов в печени в силу повы­шения ее чувствительности к инсулину [30].

Лечение

Частая связь гиперлипидемии IV типа с ожирением, сахарным диабетом взрослых и чрезмерным потреблением алкоголя диктует необходимость коррекции этих состояний у всех больных. Таким образом, следует всячески стремиться к достижению идеальной массы тела и ограничению потребления алкоголя; у больного с избыточной массой тела важно ограничить калорийность диеты. У всех больных с гиперлипидемией IV типа следует исключить, если это возможно по медицинским показателям, применение эстрогенов. Как будет отмечено далее, следует стремиться к еди­ному диетическому подходу при лечении гиперлипидемий: соблю­дать низкохолестериновую (100 мг) диету, содержание жира в которой снижено до 20% от общего калоража; особенно необхо­димо ограничить потребление насыщенных жиров.

Лекарственное лечение гиперлипидемии IV типа следует про­водить у больных, у которых с помощью адекватных попыток использования диетотерапии (6—8 мес) наряду с коррекцией вторичных факторов не удается снизить уровень ЛПОНП в плаз­ме. Однако и в этих случаях лекарственную терапию нужно рас­сматривать как дополнение, а не как замену диетотерапии. Наи­более широко применяющимся и легче переносимым препаратом при гиперлипидемии IV типа остается клофибрейт (атромид-S) в дозе 1 г 2 раза в день (см. раздел «Фармакотерапия»). Клофиб­рейт эффективно снижает уровень триглицеридов и ЛПОНП у большинства больных и хорошо переносится ими. Однако в неко­торых случаях снижение содержания ЛПОНП не сопровождается снижением уровня общего холестерина, который может даже по­выситься [31]. Этот парадоксальный эффект относят за счет уско­ренного превращения ЛПОНП в ЛПНП и незначительного повы­шения уровня ЛПВП; иногда отмечается переход фенотипа IV в фенотип На. Резкое ограничение потребления холестерина и на­сыщенных жиров с продуктами питания часто приводит к кор­рекции этих нарушений, но если этого не происходит, то следует серьезно подумать либо об отмене клофибрейта, либо о добавлении других средств, эффективных при гиперлипидемии IIа типа. Никотиновая кислота, вероятно, снижает уровень триглицеридов ЛПОНП эффективнее, чем клофибрейт, и редко вызывает пара­доксальное повышение содержания ЛПНП. Однако побочные эф­фекты при применении никотиновой кислоты встречаются чаще, и больные отрицательно относятся к этому виду лечения. Веще­ства, связывающие желчные кислоты (холестирамин и колесипол). а также недавно появившийся пробукол (лорелко) не нашли применения при лечении гиперлипидемии IV типа.

ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ III ТИПА

Определение

Гиперлипопротеинемия III типа, называемая также широкой или плавающей b- или дисбеталипопротеинемией, представляет со­бой относительно редкое заболевание, характеризующееся необыч­ными ЛПОНП и ЛПНП (d= 1,006—1,019) с чрезмерно высоким отношением холестерина к триглицеридам и b-подвижностью при электрофорезе. Эти частицы содержат также больше апо-Е, чем обычные ЛПОНП, имеющие ту же плотность. Уровень липидов в плазме широко варьирует, но обычно содержание холестерина не выходит за пределы 3000—6000 мг/л, а триглицеридов — 4000—8000 мг/л.

Клинически у больных с гиперлипидемией III типа часто от­мечают плоские бугорчатые ксантомы; у них чаще встречается как ИБС, так и поражение периферических сосудов.

Клинические проявления

Гиперлипидемия III типа была впервые распознана Goifnian и соавт. [32] и названа ими бугорчатой ксантомой около 25 лет на­зад. Хотя признаки этого состояния широко варьируют, некото­рые из них почти наверняка указывают на гиперлипидемию III типа [33]. Наиболее характерны и часто встречаются ксанто­мы ладонных складок обеих рук: от желто-оранжевого их окра­шивания до более выпуклых образований. В более тяжелых слу­чаях образуются бугорчатые ксантомные разрастания на ладон­ной поверхности и пальцах (рис. 13—11).

Для гиперлипидемии III типа характерен также бугорчато-сыпеобразный ксантоматоз, представляющий собой эритематоз­ные узелковые выпуклые образования диаметром 0,5 см и более, часто сливающиеся в более крупные разрастания (рис. 13—12). Они встречаются обычно на участках тела, испытывающих дав­ление, и особенно заметны на разгибательной поверхности лок­тевых и коленных суставов, а также на ягодицах. Среди больных, обследованных Morganroth и соавт. [34], бугорчатые ксантомы имелись в 51% случаев, тогда как в других группах больных их частота варьировала от 35 до 100%. Ксантелазмы и роговичные дуги встречаются редко, но сухожильные ксантомы обнаружи­ваются почти у 10% больных с гиперлипидемией III тина. Среди таких больных отмечается повышенная частота ранней ИБС и

Рис. 13—11. Бугорчатые ладонные ксантомы у больного с гиперлипи­демией III типа. поражений периферических сосудов; по данным большинства исследований, эти осложнения наблюдаются у 20—40% боль­ных [33]. Вероятность развития осложнений у больных с бугорча­тыми ксантомами выше, чем у больных с менее выраженными кожными проявлениями.

До настоящего времени описано менее 10 случаев гиперлипи­демии III типа у больных в возрасте до 20 лет, причем в этих случаях часто встречался гипотиреоз. Данный фенотип у более взрослых больных также нередко связан с ожирением, гипотиреозом, сахарным диабетом или другими типами семейных гиперли­пидемий. Из сопутствующих состояний ожирение по частоте намного опережает другие и встречается почти в 75% случаев. Однако пока отсутствуют убедительные данные о возможности вторичного развития соответствующего фенотипа у людей с ожирением или гипотиреозом, у которых отсутствовал бы генотип ги­перлипидемии III типа. Тщательное обследование членов семьи любого больного с гиперлипидемией III типа в высшей степени желательно и должно составлять непременную часть клиниче­ского подхода. Фенотип гиперлипидемии III типа проявляется у мужчин чаще, чем у женщин, и по данным большинства иссле­дований, мужчины составляют 60—80% всех больных. Истинная распространенность соответствующего фенотипа неизвестна, но считают, что он встречается у 0,01—0,04% населения.

Рис. 13—12. Бугорчато-сыпеобразные ксантомы на ягоди­цах у больного с гиперлипи­демией III типа. Заболевание регрессировало под влияни­ем лечения.

Генетика

До самого последнего времени выяснению способа наследования гиперлипидемии III типа препятствовало отсутствие специфиче­ского маркера. В трех независимых исследованиях, в которых диагноз основывался на присутствии b-мигрирующих ЛПОНП и отношении холестерина ЛПОНП к триглицеридам плазмы более 0,3, был сделан вывод об аутосомно-доминантном наследовании данного расстройства [34—36].

Однако результаты недавно проведенного Utermann и соавт. исследования [37], в котором специфический диагноз основывался на отсутствии апо-Е-III, определяемого с помощью изоэлектриче­ской фокусировки, убедительно свидетельствуют в пользу ауто­сомно-рецессивного способа наследования. Utermann и соавт, по­казали также, что частота гомозигот по гиперлипидемии III типа весьма высока (1% от общего населения). Кажущаяся доминант­ная наследуемость, наблюдавшаяся в ранних исследованиях, объ­ясняется высокой частотой гена данного заболевания: этот фено­мен получил название псевдодоминантности. У большинства лиц с дефицитом апо-Е-III гиперлипидемия отсутствует, но у них нарушено отношение холестерина ЛПОНП к триглицеридам.

Диагностические лабораторные исследования

В настоящее время не существует теста, который мог бы счи­таться специфическим по отношению к гиперлипидемии III ти­на. Уровень липидов в плазме у больных с соответствующим фе­нотипом широко варьирует, но часто содержание холестерина находится в пределах 3000—6000 мг/л, а триглицеридов — 4000— 8000 мг/л. Однако сами по себе эти параметры не играют решаю­щей роли в отношении диагноза, поскольку аналогичные цифры могут быть у больных с гиперлипидемией IIб типа. Пока методом выбора для диагностики гиперлипопротеинемии III типа являет­ся определение отношения холестерина ЛПОНП к общей кон­центрации триглицеридов в плазме [38]. Если это отношение пре­вышает 0,3, диагноз можно считать установленным, если 0,25— 0,3 — весьма вероятным. Такой подход оказывается надежным при концентрации триглицеридов в плазме от 1500 до 10000 мг/л, тогда как при более высоких концентрациях можно получить ложно заниженное отношение из-за принятия в расчет хиломик­ронов. Более старым и менее надежным диагностическим крите­рием является обнаружение полосы в b-области при электрофо­резе изолированных ЛПОНП в агарозном геле. Однако присутст­вие в составе ЛПОНП таких медленно передвигающихся частиц неспецифично для гиперлипидемии III типа и может наблюдать­ся у больных с фенотипом IV типа. Недавно было показано, что простым и специфичным методом диагностики является радио-иммунологическое определение содержания апо-Е в цельной плазме; однако в настоящее время этот метод доступен лишь не­большому числу научно-исследовательских лабораторий. При обследовании больных с надежно установленной гиперлипиде­мией III типа оказалось, что диагностическое значение имеет уровень апо-Е в плазме, превышающий 400 мг/л, причем замора­живание проб плазмы не влияет на результаты исследования [39]. Еще более специфичный метод, требующий разделения изоформ апо-Е с помощью изоэлектрической фокусировки, предложен Utermann и соавт. [37]. С помощью этого метода было обнару­жено практически полное отсутствие у больных с гиперлипиде­мией III типа одного из белков, получивших название апо-E-III Поскольку апо-Е-III может служить маркером первичного про­дукта гена, такие определения создают большую, чем все пре­дыдущие методы, возможность выявления членов семьи носите­лей генотипа III типа, но не имеющих гиперлипидемии и ее кли­нических симптомов.

Патологическая физиология

Гиперлипопротеинемия III типа наверняка представляет собой врожденное нарушение обмена, на фенотипическое выражение-которого влияют такие факторы, как ожирение, гипотиреоз или сопутствующие формы семейной гиперлипидемии. Хотя отсутст­вие апо-Е-Ш является, по-видимому, полезным специфическим маркером генотипа гиперлипидемии III типа, механизм (или ме­ханизмы), с помощью которого этот дефект у незначительного числа лиц обусловливает характерную и значительную гиперли­пидемию, неизвестен. Действительно, неясно, связана гиперлипи­демия III типа с нарушением печеночной элиминации ЛПОНП и хиломикроновых остатков из плазмы или с чрезмерной продук­цией ЛПОНП и ЛПНП, превышающей возможности нормальных механизмов их элиминации. Этот вопрос остается нерешенным. Липопротеиновые нарушения у человека с гиперлипидемией III типа напоминают возникающие у кроликов или обезьян, полу чающих с пищей большие количества холестерина. В обоих слу­чаях в апо-Е области накапливаются необычные липопротеины с чрезмерно высоким отношением свободного холестерина к фос­фолипидам. Избыток свободного холестерина, по-видимому, лег­ко переносится на клеточные мембраны и может способствовать атерогенезу [40].

Лечение

Гиперлипидемия III типа прекрасно поддается лечению. Как и при других формах гиперлипидемии, необходимо исключить вто­ричные причины, если удалось обнаружить сосуществующие за­болевания. Так, всем больным нужно проводить соответствующие исследования для выявления избыточной массы тела, гипотиреоза, сахарного диабета, сопутствующей формы семейной гиперлипи­демии и чрезмерного потребления алкоголя. В высшей степени показано ограничение калорийности питания для достижения идеальной массы тела у тучных больных, что само по себе ока­залось эффективным в отношении нормализации уровня липи­дов у 25 из 39 больных, наблюдавшихся Morganroth и соавт. [34]. Мы являемся сторонниками унифицированного подхода к дието­терапии гиперлипидемии и рекомендуем диету с низким содер­жанием (20%) жира и холестерина (100 мг) наряду с ограниче­нием калорийности питания для достижения идеальной массы тела.

У больных, которые недостаточно реагируют на диетотерапию, успеха обычно удается добиться с помощью лекарственных средств. Клофибрейт (средство выбора) приводит к быстрому снижению уровня в плазме как холестерина, так и триглицери­дов (рис. 13—13). Никотиновая кислота столь же эффективна, но обычно хуже переносится больными. Вещества, связывающие желчные кислоты, при гиперлипидемии III типа противопоказа­ны и могут даже усиливать имеющиеся нарушения. При наблю­дении за 6 больными с гиперлипидемией III типа недавно был обнаружен положительный лечебный эффект от применения экзогенных эстрогенов, а именно этинилэстрадиола в дозе 1 мкг/кг в сутки [41]. Хотя этот парадоксальный эффект эстрогенов отча­сти может объяснить более высокую распространенность фено­типа гиперлипидемии III типа среди мужчин, но такой способ лечения вряд ли можно рекомендовать для широкого применения;

Рис. 13—13. Влияние изокалорийной диеты, включающей менее 300 мг холестерина в сочетании с клофибрейтом (2 г в день) на содержание триглицеридов (1) и холесте­рина (2) в плазме, а так­же на максимальную реак­тивную гиперемию (3) у боль­ных с гиперлипопротеинемией III типа (по данным Zeiis et al. [42]). его следует приберечь лишь для отдельных женщин, у которых диетотерапия оказывается безуспешной, а прием клофибрейта или никотиновой кислоты по каким-либо причинам невозможен» Обычно наблюдается очень четкая реакция на дието- и лекарст­венную терапию, в результате чего менее чем через год проис­ходит быстрая регрессия ксантом (см. рис. 13—11 и 13—12). Было отмечено также значительное ослабление симптомов сте­нокардии и перемежающейся хромоты, что указывает на возмож­ность параллельной регрессии ксантом и соответствующих обра­зований в стенках артерий. Объективные признаки таких изме­нений были зарегистрированы Zeiis и соавт. [42] (см. рис. 13—13). Они обнаружили 55% повышение максимального кровотока пос­ле адекватного лечения 6 больных с гиперлипидемией III типа. Прекрасный терапевтический эффект оправдывает интенсивные усилия по выявлению и лечению этого необычного расстройства.

ПРОЧИЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ

АБЕТАЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ И ГИПОБЕТАЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ

Определение

Абеталипопротеинемия представляет собой врожденное отсутст­вие, апопротеина В. необходимого для образования.ЛПНП и хиломикронов [43]. У больных с этой патологией отмечается крайне низкий уровень как общего холестерина (200—300 мг/л), так и триглицеридов (50—100 мг/л) в плазме. Это состояние можно за­подозрить и диагностировать уже на ранних этапах жизни даже по результатам исследования крови из сосудов пуповины.

Клинические проявления

Клинически у больных с абеталипопротеинемией с самого рожде­ния отмечается стеаторея, так как у них отсутствует способность всасывать жир, поступающий с пищей. Одновременно нарушается всасывание, жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К) и холе­стерина. Полученные при биопсии клетки слизистой оболочка кишечника оказываются переполненными капельками жира.

Абета- и гипобеталипопротеинемия располагаются на одном конце кривой распределения апопротеина В среди населения,, тогда как противоположный конец этой кривой занимает семей­ная гомозиготная гиперхолестеринемия. Если абеталипопротеинемия представляет собой патологию, то гипобеталипопротеинемия —это доброкачественное состояние, способствующее долголетню, поскольку больные и их родственники редко страдают атеросклерозом, особенно ИБС. При гипобеталипопротеинемии всасывание не нарушено и отсутствуют другие проявления абеталипопротеинемии. Гипобеталипопротеинемия наследуется как аутосомно-доминантный признак и нередко встречается в гетеро­зиготной форме. Соответствующий диагноз нужно ставить в том случае, если уровень общего холестерина плазмы не достигает 1000 мг/л, а холестерина ЛПНП — 500 мг/л. Содержание тригли­церидов в плазме составляет менее 500 мг/л. Это состояние не требует лечения; разве только не желательны браки между ли­цами с гетерозиготной гипобеталипопротеинемией, поскольку у гомозиготного потомка могут проявиться клинические признаки абеталипопротеинемии.

Из-за нарушения всасывания жирорастворимых витаминов у лиц с абеталипопротеинемией в молодом возрасте может развить­ся недостаточность витаминов А и К, а также авитаминоз Е. Это обусловлено, во-первых, нарушением всасывания витамина Е, как и всех других жирорастворимых витаминов, а, во-вторых, резким нарушением транспорта витамина Е в плазме, так как его основ­ной переносчик — ЛПНП — вообще отсутствует. Именно поэтому авитаминоз Е у человека может особенно наглядно проявляться при абеталипопротеинемии.

В течение первых 10 лет жизни единственным проявлением заболевания служит обычно стеаторея; затем исподволь нара­стают неврологические нарушения, которые в конце концов при­водят к тяжелой инвалидности. Вначале нарушается нервная проводимость; исчезают глубокие сухожильные рефлексы и по­является легкое нарушение чувствительности. Затем страдают белое вещество мозга, мозжечка и периферические нервы. Появ­ляются резко выраженная атаксия, моторные и сенсорные нару­шения.

Третьей системой, обусловливающей клиническую симптома­тику, является сетчатка. Вначале появляется «куриная слепота»» а позднее и глубокая дегенерация сетчатки, клинически прояв­ляющаяся пигментным ретинитом. Дело кончается тяжелым на­рушением зрения.

Измененное соотношение липопротеинов в плазме сказывается и на эритроцитах, и в мазке периферической крови обнаружи­вается большое число акантоцитов, образующихся вследствие сдвига отношения холестерин/фосфолипиды,Однакоу таких больных анемия из-за нарушения мембран эритроцитов не раз­вивается. Акантоциты, будучи помещены в нормальную плазму,. быстро восстанавливают обычную форму эритроцитов.

Медленно и постепенно болезнь приводит к смерти из-за тя­желых неврологических нарушений и/или сердечной недостаточ­ности; смерть наступает обычно на 3-м или 4-м десятилетии жизни.

Генетика

Абеталипопротеинемия наследуется двояким образом. Она может проявляться не только как аутосомно-рецессивный признак, ког­да у обоих родителей и всех родственников больного содержание липидов в плазме находится в пределах нормы, но и представлять собой гомозиготную форму доминантного признака — гипобеталипопротеинемии. Таким образом, от брака между индивидуума­ми с гипобеталипопротеинемией могут родиться дети с абеталипопротеинемией. В редких случаях эта форма абеталипопротеинемии клинически может протекать менее тяжело с замедленным прогрессированием неврологических и ретинальных нарушений.

Диагностические лабораторные исследования

Как уже подчеркивалось, при этом состоянии крайне низок уро­вень холестерина и триглицеридов в плазме. Отсутствуют липо­протеины всех классов, за исключением ЛПВП. Прием жирной пищи не сопровождается появлением хиломикронов в крови или сколько-нибудь заметным повышением концентрации триглице­ридов в плазме. Содержание витамина А и каротина очень неве­лико, причем уровень каротина остается низким даже после со­ответствующего лечения витамином А. Витамин Е может вообще отсутствовать или его содержание очень мало. Из-за недостаточ­ности витамина К может в определенной мере снижаться содер­жание зависимых от него факторов коагуляции, но это почти никогда не достигает степени, обусловливающей геморрагический синдром. Хотя нарушается и всасывание витамина D, его синтез в коже протекает нормально, почему рахит и не описан в числе осложнений абеталипопротеинемии.

Патологическая физиология

Пигментный ретинит и неврологические нарушения могут быть проявлениями авитаминоза Е, так как они требуют для своего развития значительного периода времени. Согласно современным представлениям, в условиях низкого содержания витамина Е об­разуются перекиси, в течение длительного времени повреждаю­щие ткани, особенно чувствительные клетки нервной системы и сетчатки.

Из-за нарушения всасывания жиров можно было бы ожи­дать у таких больных развития недостаточности незаменимых жирных кислот. Однако содержание линолевой кислоты в жиро­вой ткани, по-видимому, остается неизмененным, хотя уровень этой жирной кислоты в липидах плазмы и снижен. Линолеат при­сутствует в достаточном количестве, чтобы обеспечивать нормаль­ный уровень арахидоновой кислоты, являющейся предшественни­ком простагландинов.

Лечение

От стеатореи можно легко избавиться путем использования диеты с очень низким содержанием жира—примерно 5—10% общей калорийности. Испражнения в этих условиях становятся почти нормальными. Недостаточность жирорастворимых витаминов в случае витамина А удается полностью компенсировать введением аквазоля А (5000—10000 ЕД/сут), а в случае витамина К— аквамафитона. Дефицит витамина Е поддается лишь частичной коррекции, да и то лишь очень большими дозами этого витамина. Взрослым обычно рекомендуют принимать внутрь 8000— 9000 ЕД/сут, а детям — 3000—4000 ЕД/сут. Хотя считается, что массивные дозы витамина Е оказывают благоприятное действие [44], пока это не доказано. Небольшое число больных и вариабель­ность проявлений заболевания затрудняет точную оценку тера­певтического значения витамина Е, но тем не менее эту форму терапии следует применять [44].

ТАНЖЕРСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Определение

Танжерская болезнь — редкое нарушение, характеризующееся выраженной недостаточностью или отсутствием полноценных ЛПВП в плазме и накоплением эфиров холестерина во многих тканях организма. Это заболевание получило свое название ог острова Танжер в штате Вирджиния (США), где впервые оно было обнаружено. До настоящего времени в США, Европе и Австралии описано всего 26 случаев заболевания [43].

Клинические проявления

Подозрение на танжерскую болезнь чаще всего появляется при необычном виде миндалин, которые становятся крупными, доль­чатыми, оранжевого или желтого цвета в результате отложения эфиров холестерина в их ткани. Отложение этих липидов в дру­гих тканях часто обусловливают сплено- (8%) и гепатомегалию (30 %), а также лимфаденопатию (20%), что может вызвать по­дозрение нa злокачественное заболевание. Эфиры холестерина откладываются также в слизистой оболочке прямой кишки, кото­рая при ректороманоскопии выглядит усеянной пятнами оранже­вого цвета размером 1—2 мм. При биопсии прямой кишки, пока­занной во всех подозрительных случаях, в слизистом и подслизистом слоях обнаруживают гистиоциты, переполненные пенообразными эфирами холестерина. У больных в возрасте старше 40 лет при исследовании с помощью щелевой лампы обычно вы­являют и инфильтрацию роговицы, которая, однако, не нарушает зрения. У больных с танжерской болезнью встречаются различные неврологические симптомы, которые могут служить основной при­чиной обращаемости к врачу. К этим симптомам часто относятся слабость, парестезии, диплопия и чрезмерная потливость. Объек­тивно отмечаются снижение мышечной силы с быстрым истоще­нием, замедление глубоких сухожильных рефлексов, глазодвига­тельные параличи и избирательная потеря болевой и температур- ной чувствительности. Электромиографическое исследование обнаруживает признаки денервации пораженных мышц. Нервная проводимость сохраняется. Хотя у двух больных с танжерской болезнью в возрасте 43 лет наблюдали стенокардию, у других признаки поражения коронарных или периферических сосудов отсутствовали до возраста 60 лет. Вопрос о том, испытывают ли больные с танжерской болезнью повышенный риск преждевре­менного развития атеросклероза, остается открытым. Если не счи­тать варьирующих по степени неврологических нарушений, тан­жерская болезнь относится, по-видимому, к доброкачественным.

Генетика

Полное проявление танжерской болезни встречается у лиц, гомо­зиготных по данному признаку, что соответствует аутосомно-до­минантному способу наследования [43]. У гетеризигот часто обна­руживают снижение уровня холестерина ЛПВП (менее 250 мг/л) и уменьшение концентрации апо-А-1 (менее 50% от нормы) [45]. У больных, являющихся облигатными гетерозиготами, отсутст­вуют любые тонзиллярные или неврологические признаки, наблю­даемые при гомозиготной форме болезни, и они не предъявляют никаких жалоб. Интересно, что низкий уровень ЛПВП, обнару­живаемый у большинства гетерозигот, по-видимому, не создает дополнительного риска преждевременных поражений сосудов.

Диагностические лабораторные исследования

Профиль липидов при танжерской болезни характеризуется низ­ким уровнем холестерина (400—120 мг/л) с умеренным повыше­нием содержания триглицеридов (1000—3000 мг/л). При электро­форезе липопротеинов обнаруживают отсутствие a-фракции (высокой плотности), что подтверждается при ультрацентрифуги­ровании или осаждении гепарин-марганцем. Для подтверждения резкого снижения уровней апо-А-1 и апо-А-II (1—3% от нормы) в плазме при танжерской болезни можно воспользоваться специ­фическими радиоиммунологическими методами, но если есть дру­гие критерии, необходимость в этом отпадает. Очень низкий уровень ЛПВП может наблюдаться также при недостаточности ЛХАТ, обструктивных заболеваниях печени и тяжелом недоеда­нии; это может быть связано и с появлением антител к ЛПВП вследствие дисглобулинемии. Окончательный диагноз танжерской болезни практически во всех случаях позволяет установить осо­бенности клинической картины и дальнейшие лабораторные ис­следования, результаты которых исключают возможность пере­численных состояний.

Патологическая физиология

Первичный биохимический эффект и патофизиологические меха­низмы развития нарушений в спектре липопротеидов и, по-види­мому, вторичного накопления эфиров холестерина при танжерской болезни выяснены недостаточно. Недавно проведенные исследо­вания [46] доказали присутствие в области ЛПВП небольшого числа липопротеиновых частиц, содержащих только апо-А-II, обнаружить апо-А-I в этих частицах не удалось. Избирательное исчезновение апо-А-I могло бы определяться его ускоренным катаболизмом. Несмотря на количественные изменения, наруше­ния аминокислотного состава или иммунохимической реактивно­сти апо-А-I или апо-А-II в плазме больных танжерской болезнью остаются недоказанными. В качестве механизма гипертриглицеридемии, наблюдаемой при этом заболевании, предполагается от­сутствие нормального источника пептидов класса С в ЛПВП, откуда апо-С-П мог бы транспортироваться в хиломикроны и ЛПОНП для активации липопротеиновой липазы. Это предполо­жение согласуется с данными о том, что у больных танжерской болезнью снижается клиренс хиломикронов. Поглощение остатков хиломикронов, богатых эфирами холестерина, макрофагами рети­кулоэндотелиальной системы остается наиболее привлекательной гипотезой, объясняющей избирательное накопление этих липидов при танжерской болезни.

Лечение

Танжерская болезнь не поддается лечению. Некоторые авторы рекомендуют ограничивать содержание жира в диете, чтобы свес­ти к минимуму образование хиломикроновых остатков, но пока не будут получены дополнительные данные, целесообразность такого подхода остается сомнительной.

СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРAЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ

Недавно выявленная дислипопротеинемия (семейная гиперaлипопротеинемия) характеризуется отчетливым повышением уровня холестерина ЛПВП при неизмененных содержании холесте­рина ЛПНП и ЛПОНП и концентрации триглицеридов [48]. Уро­вень общего холестерина в плазме с учетом пола и возраста может быть слегка повышен и, как правило, находится в пределах 2000—2500 мг/л. Это состояние представляет интерес главным образом потому, что является единственной известной формой ги­перлипидемии, которая приносит пользу ее носителям. В отличие от больных с семейной гипобеталипопротеинемией у лиц с этим нарушением редко наблюдаются сердечно-сосудистые заболева­ния, а продолжительность их жизни увеличена. Такой вывод со­гласуется с результатами недавно проведенных эпидемиологиче­ских исследований [49], когда была найдена отрицательная кор­реляция между уровнем ЛПВП (возможно, из-за их роли в уда­лении холестерина из артериальной стенки) и развитием атеросклероза. Семейную гиперaлипопротеинемию следует подозревать у любого мальчика или мужчины с уровнем холесте­рина ЛПВП, превышающим 700 мг/л (у девочек и женщин

750 мг/л), у которых можно исключить вторичные причины повы­шения ЛПВП, а именно: применение эстрогеновых или эстроген-прогестиновых пероральных контрацептивов, чрезмерное потреб­ление алкоголя, занятия бегом на длинные дистанции или воздей­ствие гепатотоксических хлорных производных углеводорода. Генетические исследования Glueck и сотр. [50] показали, что се­мейная гиперaлипопротеинемия наследуется как аутосомно-доминантный признак с полной пенетрантностью у новорожден­ных и детей. Частота этого состояния в общей популяции неиз­вестна, но, вероятно, превышает 1 : 3000. Оно является доброка­чественным и не требует лечения.

СЕМЕЙНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЛЕПИТИНХОЛЕСТЕРИНАЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ

Отсутствие фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) встречается редко и характеризуется умеренным повы­шением уровня общего холестерина и триглицеридов при выра­женном снижении содержания эфиров холестерина и лизолецитина и увеличении уровня свободного холестерина в плазме. Кли­нически у больных мутнеет роговица и обнаруживается нормохромная анемия и прогрессирующая почечная недостаточ­ность. До настоящего времени описано всего 14 таких больных в Европе, тогда как в Северной Америке эти случаи не встреча­лись [51].

Клинические проявления

Наиболее постоянным и иногда единственным признаком недоста­точности ЛХАТ является помутнение роговицы, развивающееся в раннем детстве. В корнеальной строме и особенно на периферии появляется множество серых точек, что напоминает старческую дугу. Это нарушение связано с преждевременным атеросклерозом и прогрессирующей патологией почек, которые часто проявляются лишь в возрасте старше 20—30 лет.

Генетика

Семейная недостаточность ЛХАТ .является, по-видимому, ауто­сомно-рецессивным заболеванием, клинические проявления кото­рого наблюдаются только у гомозигот. У облигатных гетерозигот уровень ЛХАТ и эфиров холестерина в плазме находится в пре­делах нормы, помутнение роговицы у них не развивается.

Диагностические лабораторные исследования

Профиль липидов плазмы у больных с дефицитом ЛХАТ варьиру­ет, но, как правило, уровень общего холестерина составляет 2500— 4000 мг/л, а триглицеридов — 2500—8000 мг/л. При хроматогра­фическом разделении липидов плазмы обнаруживают 85—90% холестерина в свободной форме и только 10—15% в форме эфи­ров. Можно наблюдать различные нарушения спектра липопро­теинов; при бумажном электрофорезе выявляется четкая b-полоса со слабыми или полностью отсутствующими пре-бета- и a-полосами, а при ультрацентрифугировании обнаруживается уменьшение количества ЛПВП. Диагностика основана на отсутствии ЛХАТ. Заметное повышение уровня свободного холестерина и присутст­вие необычных ЛПНП, называемых ЛПХ, что напоминает недо­статочность ЛХАТ, могут наблюдаться при некоторых других за­болеваниях, особенно обструктивной желтухе, первичном билиар­ном циррозе и недостаточности a₁-антитрипсина. Однако для этих заболеваний характерны свои клинические проявления, и они не сопровождаются полным дефицитом ЛХАТ. При лабораторном исследовании у больных с недостаточностью ЛХАТ часто находят нормохромную анемию с концентрацией гемоглобина 100 г/л и пораженные клетки, видимые в мазке периферической крови. Часто наблюдается протеинурия (1—2 г/сут), нарастающая по мере снижения почечной функции. При аспирации костного мозга обнаруживаются пенистые клетки, которые при окраске по мето­ду Гимзы приобретают синевато-зеленоватый цвет.

Патологическая физиология

Первично при этом заболевании нарушается синтез или секреция фермента ЛХАТ печенью.

В результате концентрация свободного холестерина и фосфати­дилхолина в плазме превышает норму, что сопровождается раз­ными изменениями спектра липопротеинов. Хотя патофизиологи­ческие механизмы поражения этими липидами кровеносных сосудов и почечных клубочков, в силу чего возникают клиниче­ские проявления недостаточности ЛХАТ, точно не выяснены они могут быть связаны либо с усиленным переносом свободного холестерина из липопротеинов плазмы на плазматические мембра­ны клеток, либо с угнетением нормального выхода этого липида из клеток в плазму.

Лечение

В настоящее время отсутствуют специфические методы лечения больных с дефицитом ЛХАТ. При этом заболевании рекомендует­ся ограничивать содержание жира и холестерина в диете, что, по-видимому, приводит к снижению уровня как холестерина, так и триглицеридов в плазме.

При далеко зашедших стадиях поражения почек применяют гемодиализ и трансплантацию почки, но оба метода следует счи­тать паллиативными.

БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ СТЕРОЛОВ

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Распространенные атеросклеротические повреждения коронарных артерий, внечерепных артерий головы, а также дистальных отде­лов аорты и артерий нижних конечностей в своей основе имеют биохимическое нарушение, характеризующееся чрезмерным на­коплением холестерина, особенно его эфиров. Вначале отложение холестерина происходит внутри клеток, но позднее (главным образом) внеклеточно. С этим связана пролиферация гладкомы­шечных клеток, которые из-за накопления холестерина приоб­ретают пенистый вид. Вторым биохимическим нарушением явля­ется синтез коллагена как реакция на присутствие холестерина в артериальной интиме. После нарушения целостности эндоте­лиальной поверхности растущей атероматозной бляшки возни­кают тромбоз и агрегация тромбоцитов.

Подобное накопление эфиров холестерина и свободного холе­стерина в интиме артерий встречается только при очень незначи­тельном числе других состояний. Сходные отложения наблюдают­ся при ксантоматозных повреждениях, химия которых будет рас­смотрена ниже. Свободный холестерин явно накапливается в желчных камнях, в которых на его долю приходится 60—80% массы. В физиологических условиях большие количества эфиров холестерина накапливаются в некоторых эндокринных железах,, где они служат предшественниками стероидных гормонов. Естест­венно, что эфиры холестерина в физиологических условиях содер­жатся и в крови в качестве важнейших компонентов липопротеи­нов. Однако только в последних двух случаях это не считают па­тологией.

Как у животных, так и у человека подробно выяснялось про­исхождение холестерина атеросклеротических бляшек. Хотя арте­риальная стенка обладает некоторой способностью к синтезу хо­лестерина, эта способность явно недостаточна, чтобы обусловить присутствие столь значительных масс его. Исследования с приме­нением изотопов показали, что большая часть холестерина атеро­матозной бляшки поступает из плазмы крови. Он проникает в стенку артерий в составе молекул ЛПНП, которые интенсивно поглощаются в процессе эндоцитоза, что наблюдается и в других тканях. Действительно, в атеросклеротических бляшках иммуно­логически удалось идентифицировать молекулы ЛПНП, наряду с некоторым количеством ЛПОНП. Если учесть, что на долю мо­лекул ЛПНП с их высоким содержанием холестерина и его эфи­ров приходится примерно 50% массы бляшки, то атерогенность этих липопротеиновых частиц становится совершенно ясной.

В условиях гиперхолестеринемии и сопутствующего увеличе­нию уровня холестерина ЛПНП молекулы последних захватыва­ются артериальной стенкой со скоростью, превышающей скорость выхода холестерина в плазму и связывания его молекулами

ЛПВП для переноса в печень. Таким образом, при высоком со­держании холестерина ЛПНП в плазме физиологическая система удаления избытка холестерина из тканей, но особенно из интимы артерий оказывается перегруженной. Патологически низкая кон­центрация ЛПВП точно так же могла бы изменить ситуацию в пользу накопления холестерина в артериальной стенке [6].

Представления о транспорте и накоплении холестерина в ар­териях в значительной мере прояснились благодаря эксперимен­там с тканевыми культурами, в которых различные клетки живот­ных и человека инкубировали в присутствии ЛПНП и ЛПВП. При высокой концентрации ЛПНП поглощается огромное коли­чество холестерина, особенно его эфиров, накапливаемых в клет­ках, но исчезающих из них при инкубации в среде, содержащей ЛПВП.

После поглощения клеткой молекул ЛПНП они подвергаются внутриклеточному перевариванию и содержащийся в них холе­стерин, особенно в виде эфиров, остается в резервной форме, ко­торую клетка не может экскретировать, пока в среде сохраняется высокая концентрация ЛПНП (см. рис. 13—3). Может произойти также некоторая внутренняя перестройка с дальнейшей эстери­фикацией поглощенного клеткой свободного холестерина [27]. Считается, что в артериальной стенке существует относительная недостаточность гидролазы эфиров холестерина, что должно было бы способствовать их накоплению после поступления в клетку в составе ЛПНП. Такой клеточный захват эфиров холестерина из среды можно рассматривать как систему, моделирующую погло­щение холестерина и его эфиров артериальной стенкой при ате­росклерозе, а также кожей и сухожилиями при ксантоматозе. Таким образом, процесс атеросклероза определяется происходя­щим на протяжении жизни накоплением холестерина в огромном числе гладкомышечных клеток и внеклеточной среде.

Патогенность других липопротеинов в отношении развития атеросклероза широко варьирует. В эпидемиологических исследо­ваниях, если не брать в расчет женщин пожилого возраста не на­блюдалось связи между уровнем ЛПОНП и триглицеридов, с одной стороны, и развитием ИБС, с другой. Однако в клинике среди членов семей больных с гиперлипидемией IV типа было обнару­жено преждевременное развитие ИБС. В отличие от ЛПВП моле­кулы ЛПОНП могут захватываться клетками в тканевой культуре и содержать апопротеин В. Кроме того, они переносят значитель­ные количества холестерина, хотя и меньшие, чем ЛПНП, Таким образом, разумно было бы считать, что избыток ЛПОНП связан с повышенным риском ИБС. Образующиеся при гиперлипопротеи­немии III типа ЛППП несомненно связаны как с атеросклерозом, так и с ксантоматозом. При повышении уровня ЛППП учащаются случаи ИБС и особенно периферического атеросклероза.

Хиломикроны сами по себе в силу больших размеров своих частиц, по-видимому, обладают минимальной атерогенностью. При гиперлипопротеинемии I типа в условиях отсутствия или недоста- точности липопростеиновой липазы атеросклероз встречается редко. Однако имеются веские доказательства высокой атерогенности хиломикроновых остатков, образующихся при действии тканевого фермента липопротеиновой липазы на входящие в их состав триглицериды. Такие остатки беднее триглицеридами и богаче холестерином и его эфиром, чем исходные хиломикроны. При гиперлипидемии V типа в условиях медленного клиренса хиломикронов, большего накопления их остатков и ЛПОНП, а также низкой концентрации ЛПВП, естественно возникает атеро­склероз и ИБС. Продукты метаболизма хиломикронов могут быть сходными с продуктами метаболизма ЛПОНП, т. е. ЛППП.

С другой стороны, между уровнем ЛПВП, или a-липопротеинов и атеросклерозом существует обратная зависимость [49]. Все имеющиеся данные свидетельствуют о защитной роли ЛПВП в отношении развития атеросклероза. Это особенно справедливо применительно к женскому населению Америки в возрасте до на­ступления менопаузы, у которых частота приступов ИБС намного ниже, чем у мужчин соответствующего возраста, а уровень ЛПВП на 100—150 мг/л выше. Как уже отмечалось [6], современные представления о роли ЛПВП в этом плане заключаются в том, что ЛПВП могут служить механизмом транспорта холестерина из тканей в печень. Характерно, что животные, например крысы и собаки, у которых уровень ЛПВП высок, относительно рези­стентны к атеросклерозу. В опытах на тканевых культурах ЛПВП не вызывают накопления эфиров холестерина. Наоборот, их присутствие в среде, по-видимому, предотвращает их накопле­ние и даже обусловливает уменьшение количества эфиров холе­стерина в клетках, предварительно инкубированных с ЛПНП. Описанные представления об атерогенности различных липопро­теинов и липидов плазмы подтверждаются также результатами аутопсий и коронарографических исследований.

КСАНТОМАТОЗ

При обсуждении различных типов гиперлипидемий значительное внимание уделялось ксантоматозу как одному из основных и кар­динальных клинических проявлений этих состояний. В данном разделе рассматриваются общие характерные черты ксантом, осо­бенно как особой патологии отложения липидов. Сухожильные и бугорчатые ксантомы представляют собой отложения стеролов в виде эфиров, но в ксантоматозных высыпаниях на коже при­сутствуют главным образом триглицериды (из хиломикронов).

Ксантомы, как правило, служат клиническим проявлением выраженной гиперлипидемии. Чем тяжелее гиперлипидемия, тем в более раннем возрасте появляются ксантомы. В наибольшей ме­ре это справедливо для гомозиготных носителей семейной гипер­холестеринемии, у которых ксантомы появляются в первые годы жизни или присутствуют уже при рождении.

Хотя появление ксантом обычно зависит от продолжитель­ности и степени гиперхолестеринемии, это правило имеет сущест­венные исключения. К ним относятся другие болезни отложения стеролов, перебросухожильный ксантоматоз (ЦСК-синдром) и «бета-ситостеролемия с ксантоматозом». Как подчеркивается ниже, присутствие в крови и тканях других стеролов (холестанола при ЦСК-синдроме и растительных стеролов при «бета-ситостеролемии с ксантоматозом» способствует развитию ксантом, особенно сухо­жильных.

Ксантомы можно рассматривать в качестве внешних проявле­ний накопления стеролов и липидов, аналогичного внутреннему отложению холестерина при атеросклерозе. Как правило, эти про­явления сопутствуют друг другу, и при ксантоматозе всегда сле­дует учитывать возможность латентного атеросклероза. Ксантомы могут также служить диагностическим признаком отдельных видов гиперлипидемии. Ксантомные высыпания означают гипер­липидемию I или V типа с чрезмерным содержанием хиломикро­нов в плазме. Бугорчатые ксантомы могут указывать на семейную гиперхолестеринемию II типа или гиперлипопротеинемию III типа. При этих двух состояниях очень вероятно появление а сухожильных ксантом. Ксантелазмы не являются абсолютной прерогативой какой-либо формы гиперлипидемии, но чаще всего наблюдаются все-таки в сочетании с гиперхолестеринемией. Не­определенность вносит и тот факт, что у многих больных с тяже­лой семейной гиперхолестеринемией ксантелазмы могут вообще отсутствовать. Роговичная дуга (другое проявление накопления липидов) также, конечно, не является обязательным признаком гиперлипидемии: она может быть, а может и не быть. Однако выраженная роговичная дуга без повреждения глаз в ранний период жизни в высшей степени характерна для тяжелой гипер­холестеринемии.

Подобно рано появившимся атеросклеротическим бляшкам, ксантомы состоят в основном из пенистых клеток, переполненных эфирами холестерина; вокруг них возникает легкая воспалитель­ная реакция с присутствием гигантских клеток и некоторым раз­растанием коллагена.

Увеличение содержания эфиров холестерина — наиболее ха­рактерное изменение химизма ткани [52]. Предполагается, что клетки сухожилий и кожи поглощают ЛПНП (или ЛППП) в ос­новном так же, как эти липопротеины поглощаются из плазмы, образуя атеросклеротическую бляшку.

Важно подчеркнуть потенциальную обратимость всех ксантом при снижении концентрации липидов в плазме. Наиболее четко она проявляется в отношении ксантомных высыпаний при гипер­липидемии I и V типов. За несколько месяцев эти проявления могут полностью исчезать. Исчезновение ксантелазм и бугорчатых ксантом при выраженном снижении уровня липидов в плазме требует нескольких лет. С наибольшим трудом обратному разви­тию подвергаются сухожильные ксантомы.

Хирургическое удаление ксантоматозных изменений, выпол­няемое в основном с косметической целью, почти наверняка при­водит к их повторному появлению, если не уделять специального внимания одновременному снижению содержания липидов в плаз­ме. Это особенно справедливо в отношении ксантелазм, но наблю­дается также при хирургическом удалении сухожильных и бугор­чатых ксантом.

 

 

ЦЕРЕБРОСУХОЖИЛЬНЫЙ КСАНТОМАТОЗ

Это редко встречающееся семейное заболевание, характеризую­щееся появлением ксантом на сухожилиях, в легких и мозге, не­смотря на нормальные или низкие показатели содержания холе­стерина в плазме [54]. К другим клиническим проявлениям этого состояния относятся катаракты, снижение интеллекта, прогрес­сирующая мозжечковая атаксия, деменция и спинномозговые па­резы. В белом веществе головного мозга и мозжечка и в ксантомах накапливается холестанол. Содержание холестанола в плазме уве­личено. Болезнь наследуется, очевидно, как аутосомно-рецессивный признак. Первичный наследуемый дефект пока не известен.

Клинические проявления

Цереброспинальный ксантоматоз начинается незаметно, и он не­предсказуем. Деменцию наблюдали уже у детей в возрасте 10 лет, катаракты и сухожильные ксантомы — в возрасте 15 лет, а атак­сию — в 18 лет.

Течение заболевания можно разделить на несколько времен­ных этапов. Начальная стадия обычно проявляется в детстве, когда удается отметить небольшое пли выраженное снижение психического развития или даже деменцию. Это, однако, не обя­зательно и некоторые больные сохраняют нормальный интеллект даже в возрасте после 20 и 30 лет.

В юности и в молодые годы развивается спастичность мышц и иногда атаксия, выраженность которых прогрессивно нараста­ет. На этой 2-й стадии заболевания часто наблюдаются ювениль­ные катаракты и сухожильные ксантомы, достигшие своего пол­ного развития обычно в постпубертатном возрасте. Наиболее частым местом образования ксантом является пяточное сухожи­лие, но они могут образовываться также на сухожилиях трех­главой мышцы плеча, буграх большеберцовой кости и сухожилиях разгибателей пальцев рук. По виду они напоминают ксантомы при семейной гиперхолестеринемии. Могут быть обнаружены и бугор­чатые ксантомы и ксантелазмы (ксантомы век).

На 3-й стадии заболевания уже отчетливо проявляются круп­ные ксантомы и неврологические нарушения со спастичностыо мышц, атаксией, затрудненной речью, тремором и атрофией дис­тальной мускулатуры. Может развиться двусторонний симптом Бабинского, а также потеря болевой и вибрационной чувствитель­ности. Заболевание прогрессирует, появляются мозжечковая атаксия, системное поражение спинного мозга и наконец начи­нается фаза псевдобульбарного пареза, заканчивающегося смертью. Однако в 4 из 10 описанных до сих пор случаев смерть наступила от острого инфаркта миокарда. В остальных случаях причиной смерти предположительно служили неврологические нарушения. Смерть наступает обычно в возрасте между 40 и 60 годами.

Лабораторные и патологоанатомические данные

У большинства больных уровень холестерина и триглицеридов в плазме находится в пределах нормы, т. е. 1170—2200 мг/л. Содержание холестанола (5a-холестан-3-бета-ол) в плазме увели­чено (до 40 мг/л при норме менее 6 мг/л). Холестанол представ­ляет собой насыщенный стерол, отличающийся от холестерина отсутствием двойной связи между 5-м и 6-м углеродным атомом. Он и в норме присутствует в тканях и плазме в небольшом коли­честве и обнаруживается как в свободной форме, так и в виде эфиров.

В норме следы холестанола выводятся с желчью, но при церебросухожильном ксантоматозе его экскреция резко увеличивается (4—11% от всех стеролов). Одновременно нарушается секреция желчных кислот, причем концентрация хенодезоксихолевой кис­лоты уменьшается, а холевой повышается примерно до 80% от всех желчных кислот. Содержание аллохолевой кислоты, образу­ющейся из холестанола, также увеличивается, что представляет собой еще одно нарушение в обмене желчных кислот.

При церебросухожильном ксантоматозе большие количества холестанола находят во всех тканях организма. Это особенно от­носится к нервной системе, в которой на долю холестанола может приходиться до 25% всех стеролов. Хотя и в сухожильных ксантомах на его долю может приходиться 11% от общего содержания стеролов, но все же основным содержащимся в них стероидом является холестерин. Значительные количества холестанола могут быть найдены в любой ткани, в том числе в коже, легких, печени, селезенке, жировой ткани и мышцах. Во внутренних органах, в частности в легких и головном мозге, могут обнаруживаться крупные эктопические ксантомы особенно богатые холестанолом.

Патологическая физиология

Метаболический дефект, определяющий чрезмерное накопление холестанола в тканях, особенно в нервной системе и сухожилиях, неизвестен. Тканевой холестанол мог бы накапливаться за счет повышения местного синтеза, поступления из крови после синтеза в другом месте, всасывания из желудочно-кишечного тракта или блокады его катаболизма или выведения из тканей. Наиболее со­временная точка зрения заключается в том, что холестанол накап­ливается в тканях из-за нарушения транспортных процессов его выведения. Другим метаболическим дефектом, связь которого с накоплением холестанола в тканях пока не известна, является выраженное нарушение синтеза одной из желчных кислот — хенодезоксихолевой. Функциональные расстройства нервной сис­темы определяются, вероятно, накоплением холестанола в мие­лине.

Лечение

Хотя специфическое лечение в настоящее время отсутствует, но поскольку холестанол содержится в некоторых продуктах пита­ния животного происхождения (в основном в яйцах и молочных продуктах), уменьшение их потребления или исключение из диеты, наряду с очень низким потреблением холестерина, приво­дит к снижению уровня холестанола в плазме [54]. Влияет ли та­кая диетотерапия на концентрацию холестанола в тканях, что составляет главную проблему патологии, остается неясным.

 

ХИМИЯ, ВСАСЫВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ РАСТИТЕЛЬНЫХ СТЕРОЛОВ У ЧЕЛОВЕКА

Три растительных стерола (бета-ситостерол, кампестерол и стигмастерол) обычно обнаруживаются только в липидах растений и, следовательно, содержатся особенно в больших количествах в рас­тительных маслах, орехах и богатых жиром овощах и фруктах. По химической структуре эти стеролы напоминают холестерин, отличаясь от него лишь небольшими особенностями боковых цепей.

Растительные стеролы издавна потребляются человеком с обычной диетой. Типичная диета жителей Америки может содер­жать до 250 мг этих стеролов в день, причем до 75% указанного количества приходится на долю b-ситостерола, а меньшая часть на долю кампестерола и стигмастерола.

В кишечнике человека в норме всасывается не более 5% того количества растительных стеролов, которое присутствует в диете, что и определяет их низкую концентрацию в плазме (3— 17,3 мг/л). В детстве, однако, в крови можно обнаружить большие количества b-ситостерола (до 90 мг/л), выявляющиеся также в аорте детей, вскармливаемых овощными смесями, богатыми мас­лом. Из всосавшегося b-ситостерола 20% превращается в желчные кислоты, а остальное его количество выводится с желчью в виде свободного стерола. Как будет видно из дальнейшего, большие количества растительных стеролов тормозят всасывание холесте­рина и раньше находили некоторое применение в лечении гипер­холестеринемии.

Лабораторные показатели

Главной особенностью b-ситостеролемии с ксантоматозом являет­ся высокая концентрация b-ситостерола и двух других раститель­ных стеролов в плазме. Преобладает b-ситостерол, концентрация которого колеблется от 120 до 270 мг/л. Концентрация кампесте­рола составляет 60—100 мг/л, а стигмастерол присутствует в ко­личестве менее 10 мг/л. Примерно 60% бета-ситостерола и кампесте­рола плазмы имеет форму эфиров. Растительные стеролы в плазме распределяются между липопротеинами низкой (около 70% от общего содержания) и высокой плотности. Липопротеины очень низкой плотности содержат лишь их следы.

Неэстерифицированные растительные стеролы присутствуют и в эритроцитах. Отношение холестерин/бета-ситостерол в этих клет­ках сходно с таковым в плазме и свидетельствует о свободном обмене обоих стеролов между двумя пространствами.

Значительные количества растительных стеролов, преимуще­ственно неэстерифицированного b-ситостерола, обнаруживаются в сухожильных ксантомах. Несмотря на столь высокий уровень растительных стеролов, однако, главным стеролом этих образо­ваний остается холестерин, на долю которого приходится 73— 88% от общего содержания стеролов. Гистологически такие ксантоматозные повреждения неотличимы от сухожильных ксантом, образующихся при гиперхолестеринемии и церебросухожильном ксантоматозе.

В подкожной жировой ткани и коже больных также было обна­ружено присутствие растительных стеролов. Вероятно, и другие ткани содержат их в повышенном количестве, но данные аутопсии в отношении этой недавно описанной болезни пока отсутствуют.

Патологическая физиология

Главным метаболическим дефектом при b-ситостеролемии с ксанто­матозом является, по-видимому, резкое увеличение всасывания пи­щевого b-ситостерола в кишечнике, но точный механизм этого рас­стройства неизвестен. Одна из гипотез предполагает, что чрезмерно увеличивается эстерификация растительных стеролов, которая и обусловливает повышение их всасывания. Возможно также, что резко ограничивается экскреция с желчью b-ситостерола в виде нейтрального стерола или желчной кислоты, в силу чего замед­ляется его кругооборот в организме.

Накопление b-ситостерола и меньших количеств двух других растительных стеролов в сухожилиях означает, вероятно, что основные проявления болезни определяются именно растительны­ми стеролами, которые инициируют образование ксантом. Важно отметить, что подобно ситуации, наблюдаемой при церебросухожильном ксантоматозе, несмотря на высокую концентрацию b-ситостерола в ксантомах, большее значение имеет накопление холестерина. Предполагается, что включение растительных стеролов в липопротеины плазмы может изменять стабильность липо­протеиновых комплексов, способствуя тем самым отложению всех стеролов в ткани.

Следует в этой связи рассмотреть потенциальную роль расти­тельных стеролов в патогенезе атеросклеротических поражений сосудов. Возможно, растительные стеролы способствуют отложе­нию холестерина в сосудистой стенке и преждевременному разви­тию атеросклеротических повреждений. Появление шума над. аортой у больного в молодом возрасте, страдающего b-ситостеролемией с ксантоматозом, служит фактом, подтверждающим эту точку зрения.

Диагностика бета-Ситостеролемию с ксантоматозом следовало бы подозревать у любого человека, у которого еще в детстве появляются ксантомы, но отсутствует семейная гиперхолестеринемия или церебросухожильный ксантоматоз. Диагноз заболевания может быть установ­лен путем анализа стеролов плазмы с помощью газожидкостнои хроматографии.

Лечение

Логичным подходом к лечению этой болезни накопления стеролов является диета с низким содержанием или отсутствием расти­тельных стеролов. В результате такого лечения двух больных со­держание b-ситостерола в плазме снизилось на 29%. Содержание-растительных стеролов в плазме находится, вероятно, в равнове­сии с их большими запасами в тканях, и для нормализации уров­ня 1бета-ситостерола в плазме необходима длительная диетотерапия.

Основными принципами составления диеты с низким содержа­нием растительных стеролов являются: 1) исключение всех источ­ников растительных жиров, например растительных масел, жи­ров, добавляемых в тесто для придания ему рассыпчатости, и маргаринов; 2) исключение всех продуктов питания раститель­ного происхождения, содержащих большие количества жира, на­пример. семечек, шоколада, олив и авокадо; 3) потребление только очищенных зерновых продуктов. Как правило, продукты с высоким содержанием растительных жиров содержат также большое количество растительных стеролов. Подробный состав такой диеты описан в специальной публикации [54].

Теоретически появлению b-ситостеролемии с ксантоматозом могли бы препятствовать средства, нарушающие всасывание рас­тительных стеролов в кишечнике. Однако пока не предпринима­лось попыток лекарственного лечения этого состояния. Совершен­но ясно, что цителлин — средство, содержащее одни растительные стеролы и применяемое для лечения гиперхолестеринемии, в этом случае полностью противопоказан.

 

ВЛИЯНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ ПИЩИ НА УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИНОВ В ПЛАЗМЕ

С давних пор и до настоящего времени при обследовании челове­ка, а также в опытах на животных получены многочисленные данные, указывающие на гиперлипидемические эффекты опреде­ленных факторов диеты (табл. 13—6), другие оказывают гиполипидемическое действие, а многие факторы практически не ока­зывают никакого влияния в этом отношении. Следует кратко рассмотреть эти факторы, чтобы создать теоретическую и прак­тическую основу диетических предписаний, важных для лечения гиперлипидемии.

Холестерин

Содержание холестерина в диете существенно влияет на липид­ный обмен [56]. Богатая холестерином пища постоянно вызывает гиперхолестеринемию, атеросклероз и иногда инфаркт миокарда

Таблица 13—6. Диета и уровень липидов в плазме у человека

Гиперлипидемические факторы диеты

1. Холестерин пищевых продуктов

2. Насыщенные жиры

3. Общее содержание жира в пище

4. Общий калораж (только в отношении некоторых лиц)

5. Алкоголь (некоторые лица) Гиполипидемические факторы диеты

1. Полиненасыщенные жиры (в очень больших количествах)

2. Некоторые волокнистые продукты (пектин, гуаровая смола) Факторы диеты без определенного долговременного эффекта

1. Углеводы

2. Большинство волокнистых продуктов

3. Белки

4. Витамины и минеральные вещества

Очень большие количества полиненасыщенного жира, хотя и обладают гипохолестеринемическим действием, но, как правило, вызывают гипертриглицеридемию после еды.

у животных разных видов, в том числе у приматов [57, 58]. Неод­нократно наблюдали гиперхолестеринемический эффект пищево­го холестерина и у человека [56]. Холестерин пищи всасывается в кишечнике с эффективностью около 40%, причем пропорцио­нальность между всосавшимся и поступившим с пищей количест­вом холестерина сохраняется, вероятно, до уровня его потребле­ния 1200—1500 мг/сут. Всосавшийся холестерин попадает в конце концов в разные классы липопротеинов, особенно в b-липо­протеины, или ЛПНП, и таким образом принимает участие в по­вышении содержания общего холестерина в плазме. Например,, при переводе 25 лиц с исходной бесхолестериновой диеты (сред­ний уровень холестерина в плазме 2110 мг/л) на диету, содер­жащую холестерин яичного желтка (1000 мг/сут), концентрация холестерина в плазме увеличилась до 2470 мг/л, прирост составил 360 мг/л. Содержание холестерина стало больше даже у больных с гиперлипидемией IV типа, но особенно его уровень повысился (прирост на 670 мг/л) у больных с тяжелой гиперлипидемией II типа [55].

У здоровых лиц и больных с гиперлипидемией на типа уро­вень холестерина плазмы повысился почти целиком за счет фрак­ции ЛПНП, или b-липопротеинов, при небольшом увеличении ЛПВП, или a-липопротеинов. Однако у больных с гиперлипиде­мией IV типа примерно в равной степени увеличилось содержание холестерина во фракциях ЛПОНП и ЛПНП, определившее повы­шение уровня общего холестерина в плазме. Таким образом, у большинства обследуемых влияние холестерина пищи прояви­лось увеличением концентрации холестерина ЛПНП. Это было-свойственно даже здоровым лицам, у которых исходная концен­трация холестерина в плазме была очень низкой, а также боль­ным с гиперлипидемией IIа типа с легкой или резко выраженной гиперхолестеринемией. У больных с гиперлипидемией IV типа проявился метаболический блок нормального превращения ЛПОНП в ЛПНП и увеличилась их концентрация. После потреб­ления холестерина с пищей наблюдалось и небольшое повышение содержания холестерина ЛПВП, но как показали Mahley и соавт. [59], ЛПВПс (а увеличилось содержание именной этой фракции) нельзя считать благоприятной формой ЛПВП.

Затем выясняли вопрос о том, существует ли предельный уро­вень холестерина в диете, превышение которого уже не будет способствовать увеличению содержания холестерина в плазме. При потреблении обследуемыми количеств холестерина, превы­шающих указанные, концентрация его в плазме больше не уве­личивалась. По нашему мнению, для многих лиц такой «потолок» холестерина в диете составляет 300—500 мг/сут. Так, если чело­век получает с пищей больше 500 мг в день холестерина, то дополнительное увеличение его содержания в диете может и не вызывать дальнейшего повышения его концентрации в плазме. Однако если человек потребляет в день 200 мг холестерина или меньше, то дополнительное поступление с пищей 500 мг (что эквивалентно двум яичным желткам) в день должно заметно повысить его концентрацию в плазме. Наши данные свидетельст­вуют также о том, что добавление 100 мг холестерина в рацион людей, ранее находившихся на бесхолестериновой диете, практи­чески не влияет на концентрацию его в плазме, тогда как добав­ление 300 мг в день значительно увеличивает ее.

Механизм, с помощью которого холестерин пищи повышает содержание общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме, может заключаться в перегрузке системы элиминации этого сое­динения. Синтез холестерина у человека — параметр достаточно стабильный, и в большинстве исследований было обнаружено слабое влияние на него поступающего с диетой холестерина. Это означает, что у лиц, потребляющих продукты с высоким содержа­нием холестерина общее количество стерола, попадающее в орга­низм (будь то за счет диеты или за счет синтеза), должно быть гораздо больше, чем у лиц, находящихся на диете с низким со­держанием холестерина. В большинстве исследований, проведен­ных до настоящего времени, не удалось также выявить сущест­венного повышения экскреции желчных кислот или нейтрального стероида после потребления холестерина с пищей. Таким образом, при потреблении холестерина может, во-первых, повыситься уровень его в плазме, а во-вторых (как следствие этого), произой­дет накопление холестерина в тканях, особенно в артериях, что «запускает» и поддерживает процесс атеросклероза.

Пищевой жир, количество и насыщенность

Количество и вид жира в диете влияют на концентрацию липидов в плазме. Количество жира в пище непосредственно сказывается на образовании хиломикронов в слизистой оболочке кишечника и повышении содержания триглицеридов в плазме после еды. При нарушении клиренса триглицеридов, наблюдаемом при гиперлипи­демии I и V типов, важно уменьшить количество жира в диете до такого уровня, который не давал бы возможности сохраниться остатку хиломикронов в плазме натощак.

Хотя большие количества пищевого жира могут способствовать повышению всасывания холестерина и, следовательно, увеличению его концентрации в плазме, наиболее важное действие пищевой жир оказывает на уровень холестерина в плазме в зависимости от своего вида, а не от количества. Насыщенные жиры увеличивают, а полиненасыщенные уменьшают содержание холестерина в плаз­ме. Мононенасыщенный жир (характерной жирной кислотой кото­рого является олеиновая) нейтрален и сам по себе не повышает и не снижает уровень липидов в плазме. Все жиры животного про­исхождения (сливочное масло, говяжий жир и лярд) высоко насы­щенные, за исключением рыбьего жира и жира панцирных водных животных, которые, наоборот, очень богаты полиненасыщенными жирными кислотами. Многие имеющиеся в настоящее время в про­даже растительные масла, кулинарные жиры и маргарины гидрогенизированы лишь в слабой степени и поэтому, как правило, со­храняют основные свойства ненасыщенных растительных масел.

Часто в существенных количествах потребляются «насыщен­ные» растительные жиры, например масло кокосовых орехов, мас­ло какао (жир шоколада) и жиры плодов масличной пальмы; все они увеличивают содержание холестерина в плазме. Отношение полиненасыщенных жирных кислот к насыщенным в данном жире или масле называют показателем П/Н. Жиры с высоким показате­лем П/Н (2 и выше) обычно оказывают гипохолестеринемическое действие; жиры с показателем П/Н 0,4 и ниже оказывают наибо­лее выраженное гиперхолестеринемическое действие. Показатель П/Н для обычной диеты жителей Америки равен 0,4. В лечебных диетах предусматривается показатель П/Н 1,0 и выше.

Были выведены уравнения регрессии, позволяющие рассчитать изменения уровня холестерина в плазме при изменении содержа­ния в диете насыщенного, полиненасыщенного жира и холестерина [60, 61]. При расчете на грамм массы насыщенный жир оказывает­ся вдвое более эффективным в отношении подъема уровня холесте­рина в плазме, чем полиненасыщенный жир в отношении сниже­ния этого уровня.

Калории

Чрезмерное по калорийности потребление любого пищевого про­дукта, приводящее к ожирению, может обусловить гипертриглице­ридемию. Избыток калорий играет особенно важную роль в усло­виях уже имеющегося повышения уровня триглицеридов и имеет меньшее значение в генезе гиперлипидемии при повышении уров­ня в плазме только холестерина. Чрезмерная калорийность диеты и ожирение имеют два следствия: 1) у некоторых восприимчивых лиц с повышением количества субстратов синтеза триглицеридов в печени усиливается секреция ЛПОНП; 2) может тормозиться клиренс из крови триглицеридов ЛПОНП. Умеренное ограничение калорийности диеты у тучных лиц с гипертриглицеридемией и по­следующее уменьшение массы тела приводят к снижению уровня триглицеридов в плазме и даже к полной его нормализации. Уро­вень ЛПВП может реципрокно повышаться.

Для установления характера питания, которого следует придер­живаться после достижения массы тела, более близкой к идеаль­ной, важное значение имеет источник калорий в диетах, применяе­мых для похудания. У многих больных наблюдают смешанную или комбинированную гиперлипидемию (например, гиперлипидемия 116 типа), и гиперхолестеринемия, в той или иной степени сохра­няющаяся после стабилизации массы тела на более «идеальном» уровне, должна требовать особого внимания. Концепция единой или «альтернативной» диеты может оказаться полезной как в пе­риод уменьшения массы тела, так и в последующий период стаби­лизации ее.

Углеводы

В настоящее время можно сказать, что ни количество, ни вид угле­водов естественной диеты практически не оказывают долговремен­ного влияния на уровень липидов в плазме. Однако резкое увели­чение количества углеводов в диете вначале вызывает кратковре­менное повышение концентрации триглицеридов в плазме, что получило название углеводной гиперлипидемии. Этот краткосроч­ный феномен отчетливо проявляется как у здоровых лиц, так и у больных с гиперлипидемией жителей Америки, потребляющих продукты с высоким содержанием углеводов (65—90% от общей калорийности). Гипертриглицеридемия обычно сохраняется в точе­ние 2—4 нед, но нормальный уровень липидов в плазме может вос­становиться и через 20 нед. У здоровых и больных диабетом аме­риканцев повышенное содержание углеводов в диете за длитель­ный период времени привело в действительности к снижению уровня липидов в сыворотке (если при этом одновременно уменьшалось содержание холестерина и жира в диете) [62].

Отсутствуют данные, которые указывали бы на то, что снижение обычного для американцев потребления углеводов (45% от общей калорийности диеты) с одновременным увеличением потреб­ления жира снижает у больных гипертриглицеридемию. Напротив,. у больных с гипертриглицеридемией, получающих диету с высо­ким содержанием жира, замедляется клиренс всосавшихся тригли­церидов и усиливается гипертриглицеридемия после еды.

Хотя, по мнению некоторых исследователей, метаболическая реакция на прием углеводов с пищей у человека зависит от вида потребляемых углеводов, четкие данные, которые подтверждали бы эту точку зрения или свидетельствовали бы о большей способ­ности сахарозы по сравнению с крахмалом повышать уровень липидов в сыворотке, отсутствуют [56]. Тем не менее, поскольку сахар является источником калорий, играющих роль в генезе ожи­рения, рекомендация уменьшить потребление простых Сахаров представляется научно обоснованной в отношении большинства больных с гиперлипидемией и избыточной массой тела.

Волокнистые продукты

Диетические волокна — это нечеткое название широкого круга углеводов, которые, как считают, не подвергаются перевариванию в кишечнике человека. К ним относятся целлюлоза, гемицеллюлозы, лигнин и пектин, которые обычно содержатся в зерновых и бобовых продуктах, овощах и фруктах. Пищевые волокна составля­ют значительную часть диеты человека, но лишь в очень малой степени определяют ее калорийность. На гипохолестеринемическое действие большинства диетических волокон указывают малочис­ленные данные, хотя при использовании определенных волокон (пектин или смола гуара) в качестве фармакологических средств можно достичь некоторого снижения уровня холестерина в плазме.

По всей вероятности, волокна при гиперлипидемических состо­яниях играют косвенную роль. Малокалорийные и содержащие много волокон пищевые продукты в привычной для американцев диете вытеснены продуктами, обладающими высокой калорийно­стью, а также высоким содержанием холестерина и насыщенного жира. При потреблении продуктов, богатых волокнами и содержа­щих мало холестерина и насыщенного жира, уменьшаются и фак­торы, вызывающие гиперхолестеринемию.

Алкоголь

Влияние алкоголя на уровень липидов плазмы обсуждалось среди вторичных причин гиперлипидемии. Это влияние зависит от дозы алкоголя и продолжительности его потребления. Описано неболь­шое увеличение содержания холестерина и фосфолипидов под дей­ствием алкоголя. Однако что касается триглицеридов плазмы, то их уровень у здоровых лиц и больных алкоголизмом, потребляю­щих алкоголь в виде виски в количестве до 230—280 г в день или эквивалентные количества других напитков, может повышаться лишь транзиторно. Период потребления алкоголя часто оказывает­ся периодом чрезмерного потребления калорий, так что влияние алкоголя на уровень липидов сыворотки вполне можно объяснить присутствием в нем калорий.

Некоторые лица весьма чувствительны к «избыточной калорий­ности» самого алкоголя и реагируют на него быстрым повышением содержания ЛПОНП и триглицеридов в плазме. Другие пищевые продукты, обусловливающие дополнительную калорийность диеты, вполне могли бы оказывать точно такой же эффект. Механизм влияния алкоголя на содержание липидов в сыворотке может сво­диться к нарушению процессов очищения плазмы от триглицери­дов и повышению синтеза богатых триглицеридами липопротеинов.

По этой причине алкоголь наверняка -мог бы играть роль по­ставщика избыточного количества калорий и способствовать ожирению, а у некоторых лиц и развитию гиперлипидемии. Потребле­ние «калории алкоголя» может быть важным фактором у тучных лиц с гипертриглицеридемией. Обычная однократная доза алкоголя (виски, джин, пиво или вино) содержит около 140 кал. Четыре дозы в день могли бы, таким образом, обусловливать потребление 560 кал или 1/4—1/5 часть общих калорических потребностей боль­шинства людей. В периоды похудания прием алкоголя лучше всего прекратить. После достижения идеальной массы тела можно на­значить небольшие количества алкоголя, чтобы проверить, разовь­ется ли или усилится гипертриглицеридемия. Назначаемые коли­чества алкоголя должны учитываться при расчете общего потреб­ления калорий. При условии отсутствия прибавки в массе тела потребление 30—80 г алкоголя как части общей диеты у большин­ства людей не вызывает гиперлипидемии. Однако если гиперлипи­демия при этом все же разовьется, то алкоголь следует полностью исключить. Потребление алкоголя наверняка противопоказано больным с гиперлипидемией I и V типов, страдающим панкреати­том. Если гиперлипидемия сочетается с поражением печени, алко­голь нельзя использовать ни при каких обстоятельствах.

Белок

Широко изучалось возможное влияние белка диеты на концентра­цию липидов в плазме. При этом применяли диеты, содержащие белок одного вида или смесь различных белков в количестве от 25 до 150 г/сут. В условиях, обеспечивающих потребление по крайней мере минимального количества незаменимых аминокислот, разные количества и виды белка не влияли на уровень холестерина и три­глицеридов в плазме. На основании экспериментальных исследова­ний предположили, что белок животного происхождения (напри­мер, казеин молока) повышает, а растительный белок (например, соевый) снижает уровень холестерина в плазме. Однако у челове­ка не проводилось тщательно спланированных исследований, кото­рые позволили бы проверить эти различия. Мы полагаем, что результаты экспериментов на кроликах нельзя полностью экстра­полировать на человека. Во многих исследованиях человеку назна­чали диеты, единственным белком которых служил казеин. По­скольку в этих диетах отсутствовал холестерин, уровень липидов в плазме значительно снижался; вероятно, это указывает на отсутст­вие у казеина гиперхолестеринемического эффекта. Хотя концеп­ция единой диеты предполагает широкое применение белков расти- тельного происхождения, эта диета все же содержит казеин и не-является вегетарианской. В настоящее время мы не можем утвер­ждать, что сам по себе растительный белок оказывает гиполипидемическое действие.

Лецитин

Этот фосфолипид, получаемый из соевых бобов, обычно добавляют к пищевым продуктам и рекламируют в качестве популярного средства против гиперхолестеринемии. Если не считать высокого содержания в нем линолевой кислоты, потребление лецитина лише­но научной основы, поскольку он не всасывается, а подвергается в пищеварительном тракте предварительному гидролизу на состав­ляющие жирные кислоты, глицерин и холин. В связи с этим если нужно повысить содержание линолевой кислоты в рационе, то это­го можно достичь гораздо менее дорогим способом — потреблени­ем жидкого полиненасыщенного растительного масла. Отсутствуют как практические, так и теоретические основания для отдельного применения лецитина.

Минеральные вещества и витамины

Если диета покрывает минимальные суточные потребности орга­низма в минеральных веществах и витаминах, то их дополнитель­ные количества вряд ли сказываются на концентрации липидов в плазме. Это справедливо и в отношении витаминов С и Е, приме­нение которых опять-таки популяризуется без каких-либо доказа­тельств их положительного действия. Чрезмерные количества ви­тамина D вызывают гиперкальциемию и тем самым могли бы спо­собствовать атерогенезу. Единственным исключением является ниацин, витамин В₂, который, будучи назначаем как лекарствен­ное средство (в дозах, в 50 раз превышающих потребность в нем как в витамине), оказывает гиполипидемическое действие. В этом случае ниацин используется как фармакологическое средство, а не-как компонент диеты.

ЕДИНАЯ ДИЕТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Вместо многочисленных диет, каждая из которых предназначена для разной формы гиперлипидемии, мы предпочитаем рекомендо­вать единую диету. Далее описаны основные компоненты единой диеты, называемой альтернативной. Конечная и оптимальная цель использования такой диеты, заключающаяся в максимальном сни­жении уровня липидов в плазме, должна достигаться постепенно через ряд фаз, которые подробно и полно описаны в недавно опуб­ликованных работах наряду с соответствующими указаниями по планированию меню и рецептам приготовления блюд [56, 63, 64].

Содержание холестерина в диете снижено с обычных для жителей Америки 600—800 мг в день до 100 мг в день. Это должно привести к снижению уровня холестерина ЛПНП, повы­шенного при гиперлипидемии На и 116 типов, а также ЛПОНП и ЛППП, уровень которых повышен при гиперлипидемии IV и III типов соответственно (табл. 13—7). У лиц, у которых гипер­

Таблица 13—7. Каузальные и корригирующие факторы диеты при нарушении обмена липопротеинов

	Причина	Факторы диеты, повышающие синтез липопротеинов	Диетическая коррекция
Повышены ли­попротеины: хиломикроны (типы I и V)	Нарушен клиренс	Жир независимо от насыщенно­сти	Снижение содержа­ния жира в дие­те до 5—10% от общей калорийно­сти
ЛПОНП (типы IV и IIб) и ЛППП (тип III)	Нарушен клиренс (ожирение) и/или повышен синтез	Избыточное по­требление кало­рий из любого источника Холестерин и насыщенный жир пищи	Гипокалорийная дие­та с 20% жира для уменьшения массы тела, снижение со­держания холесте­рина и насыщенно­го жира
ЛПНП (типы IIа и IIб)	Повышен синтез и нарушен кли­ренс	Холестерин, насы­щенный жир и общее содержа­ние жира в диете	Снижение холестери­на в диете до 100 мг, насыщенно­го жира до 5% от общей калорийно­сти и общего жира до 20%
Снижены ли­попротеины ЛПВП	Включение апопротеинов ЛПВП в липо­протеины, пере­носящие тригли­цериды при ги­перлипопротеи­немии I, V, IV, 116 и III типов	Избыточное по­требление кало­рий и ожирение	Ликвидация ожире­ния, как описано выше

У всех тучных лиц с гиперлипидемией следует не только изменять таким образом диету, но и снижать ее калорийность с целью нормализовать массу тела. Подобно этому при заболевании инсулинозависимым диабетом правильное приме­нение инсулина также помогает коррекции гиперлипидемии.

холестеринемия IIа и IIб типов обусловлена диетой, уменьшение содержания в ней холестерина до 100 мг в день вызывает сниже­ние уровня липидов в плазме до нормы (концентрация холестерина ниже 2200 мг/л). Больные с гиперлипидемией часто имеют избы­точную массу тела. Тучным лицам вначале следует рекомендовать ту же диету, но меньшей калорийности, пока они не добьются оптимальной массы тела. После этого применяют альтернативную диету нормальной калорийности.

У больных с генетически детерминированной тяжелой гиперхо­лестеринемией невозможно с помощью одной диеты добиться нор- мализации уровня холестерина в плазме; диету нужно сочетать с лекарственной терапией. Тем не менее ограничение холестерина и насыщенного жира в диете имеет первостепенное значение при ле­чении больных с тяжелой гиперлипидемией На типа.

Содержание жира в диете снижено до 20 % от общей кало­рийности, тогда как обычно у жителей Америки на долю жира при­ходится 40% всей калорийности диеты. Это снижение осуществля­ется главным образом за счет насыщенного жира, который опреде­ляет не более 5% общей калорийности. Такое уменьшение общего содержания жира и изменение его состава по уже рассмотренным причинам оказывают благоприятное действие при всех формах ги­перлипидемии, но особенно при гиперлипидемии II, а также I и V типов (см. табл. 13—7). В последних двух случаях уменьшение содержания жира в диете до минимума приводит к постепенному исчезновению хиломикронов из крови и снижению уровня тригли­церидов в плазме. Концентрация холестерина в плазме также сни­жается. Такой «минимум» содержания жира в диете индивидуален для каждого больного с гиперхиломикронемией; точный его уро­вень, необходимый для исчезновения хиломикронов, оценивают лишь путем пробного применения нескольких диет, содержание жира в которых варьирует от 5 до 20% [64]. При назначении диеты с 5—10% жира можно для вкуса включать небольшое количество триглицеридов, содержащих жирные кислоты со средней длиной цепи, метаболизм которых сходен с метаболизмом углеводов.

Некоторым больным с выраженной хиломикронемией, у кото­рых существует опасность развития острого панкреатита, можно назначать диету, содержащую 1 % жира или вовсе лишенную жира (белок, глюкоза, соли и витамины), чтобы способствовать макси­мальному снижению у них уровня хиломикронов. Другим простым, но эффективным подходом является потребление фруктовых соков в течение нескольких первых дней лечения. В обоих слу­чаях уровень триглицеридов в плазме быстро снижается (рис. 13-14).

Хотя главной проблемой при гиперлипидемии I и V типов явля­ется вовсе не избыток холестерина в пище, а лечебные диеты не нуждаются в ограничении количества холестерина как такового, они содержат мало холестерина, потому что большинство пище­вых продуктов, в состав которых входит этот стерол, одновремен­но богаты и жиром. Однако мясо моллюсков сравнительно богато холестерином и содержит мало жира, насыщенного в частности В связи с этим его как и содержащие мало жира белые мышцы рыб, можно свободно использовать больным с гиперлипидемией I и V типов.

Содержание насыщенного жира в диете резко снижено, чтобы добиться максимально возможного уменьшения уровня ЛПНП при гиперлипидемии На и 116 типов. Содержание полине­насыщенного жира мало отличается от обычного для жителей США рациона, в котором на его долю приходится 6—8% от общей кало­рийности. Из-за уменьшения содержания насыщенного жира показатель П/Н диеты увеличивается с 0,4 до 1,3. Снижение общего коли­чества жира с 40 до 20% калорийности диеты осуществляется в основном за счет исключения продуктов, богатых насыщенными жирными кислотами.

Рис. 13—14. Уменьшение хиломикронемии при использовании диеты с 1% содержанием жира в сочетании с инсулином у больного сахарным диабетом взрослого типа и гиперли­попротеинемией V типа. Снижение уровня хиломикронов (1) и ЛПОНП (2) сопряжено с реципрокным повы­шением уровня ЛПНП (3). Значи­тельно повышается также уровень ЛПВП (на рисунке не показано)-

Потребление белка остается в пределах, свойственных обыч­ной диете, а именно на уровне около 15% от общей калорийности. Таким образом, снижение содержания жира компенсируется уве­личением содержания в диете углеводов, которое может достигать 65% от общей калорийности. Назначают главным образом слож­ные углеводы, обычно связанные с белком. Количество остальных компонентов в диете не уменьшается пли даже увеличивается в рамках пищевой адекватности.

Чрезвычайно важно контролировать калорийность диеты у тучных больных для снижения уровня ЛПОНП при гипер­липидемии 116 и IV типа, ЛППП при гиперлипидемии III типа и хиломикронов при гиперлипидемии V типа (см. табл. 13—7). У тучных больных повышен уровень триглицеридов в плазме час­то на фоне диабета взрослого типа. Гиперлипидемии в этих случа­ях особенно чувствительны к состоянию энергетического баланса. Факторы диеты косвенно, но значительно влияют на количество субстратов для синтеза триглицеридов. Гиперлипидемия III типа встречается редко, и поскольку ее диетическое лечение подобно» таковому при гиперлипидемии IV типа, мы больше не будем спе­циально останавливаться на нем, разве что подчеркнем необходи­мость контроля за массой тела.

Снижение избыточной массы тела имеет наибольшее значение для коррекции гиперлипидемии IV типа. Мы подчеркиваем необхо­димость постепенного, а не резкого снижения, так что диета для похудания должна быть сбалансированной по составу и не оказы­вать нежелательных действий. Калорийность диеты, предназна­ченной для тучных лиц, можно снизить до 1/3 или 2/5 потребностей в калориях. Это обеспечивает уменьшение массы тела со скоростью примерно 900 г в неделю.

Уровень триглицеридов в плазме быстро и резко реагирует на ограничение калорийности диеты и снижение массы тела. Он сни­жается уже через 1—2 нед и продолжает снижаться в течение все­го периода уменьшения массы тела. При нормализации массы тела обычно нормализуется и содержание триглицеридов в плазме. Исчезновение гипертриглицеридемии может сопровождаться также нормализацией глюкозотолерантности и ликвидацией симптомов диабета.

Дальнейшего обсуждения заслуживает особый случай тучности у больных с гиперлипидемией IIб типа. После снижения чрезмер­но высокого уровня триглицеридов в плазме путем уменьшения массы тела у таких больных должна сохраниться некоторая гипер­холестеринемия за счет ЛПНП.

В связи с этим, когда начинают применять эукалорийную диету для поддержания достигнутой массы тела, необходимо обращать специальное внимание на ограничение количества холе­стерина в диете.

АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ДИЕТА: ФАЗОВЫЙ ПОДХОД К ДИЕТОТЕРАПИИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Реалистическая точка зрения заключается в том, что даже при всем желании у больных возникают трудности при попытке остро изменить свои привычки в отношении питания. Изменение его ха­рактера может потребовать многих месяцев и даже лет. Большин­ству лиц с гиперлипидемией рекомендуется постепенно отказы­ваться от обычной диеты, причем в течение каждой из трех фаз следует изменять ее все более в направлении «альтернативной дие­ты», в окончательном виде необходимой для максимальной эффек­тивности лечения.

Цель I фазы заключается в замене привычных продуктов, очень богатых холестерином и насыщенными жирами (табл. 13—8). Это­го можно достичь путем отказа от яичных желтков, сливочного масла, лярда и натурального мяса с заменой, по возможности, мас­ла на маргарин, лярда на растительные масла и кулинарные жиры, цельного молока на снятое и яиц на яичный белок.

Таблица 13—8. Сводка предлагаемых изменений на различных фазах альтернативной диеты

Фаза I Исключение продуктов, очень богатых холестерином и насыщенными жирами: отказ от яичного желтка, сливочного масла, лярда и натурального мяса; замена масла мягкими сортами маргарина, лярда растительны­ми маслами и кулинарными жирами, цельного молока снятым, яиц яичным белком

Фаза II Постепенное уменьшение потребления мяса: не более 170—230 г в день, уменьшение потребления жиров и сыра, переход на новые рецепты приготовления пищи

Фаза III Питание в основном зерновыми и бобовыми продуктами, фруктами и овощами: потребление мяса только в виде приправ и сыров с низким содер­жанием холестерина

Дополнительные количества мяса, обычный сыр, шоколад, сла­дости и кокосовые орехи потребляются только в исключительных случаях.

Целью II фазы является уменьшение потребления мяса с по­степенным переходом от характерных для американской диеты 450 г в день до 170—250 г в день (см. табл. 13—8). Мясо больше не должно быть главным продуктом питания, особенно 2 или 3 ра­за в день. В пробных меню и рецептах предусмотрены некоторые изменения второго завтрака с сандвичами и без них [55, 63, 64]. Рекомендуется во II фазу потреблять меньше жира и сыра.

Предложены кулинарные рецепты, заменяющие те, основой ко­торых является мясо или богатые жирами молочные продукты (сметанный сыр, сливочное масло, сметана, сыр). Поскольку эти продукты следует потреблять в меньшем количестве или необхо­димо даже полностью исключить их (сливочное масло), больной нуждается в кулинарных рецептах, предусматривающих потребле­ние больших количеств зерновых и бобовых продуктов, овощей и фруктов. Примеры таких рецептов содержатся в специальных пуб­ликациях [55, 63, 64].

В III фазу устанавливается максимально эффективная лечеб­ная диета (см. табл. 13—8). Содержание холестерина в ней сни­жено до 100 мг в день, а насыщенного жира—до 5—6% от общей калорийности. Поскольку холестерин присутствует только в про­дуктах животного происхождения, необходимые изменения озна­чают дальнейшее уменьшение потребления мяса. Мясо, рыбу и птицу следует употреблять в виде приправ, а не основной еды. Та­кой подход лишает мясные блюда их основного значения. Вместо этого небольшое количество мяса должно служить лишь припра­вой к овощным, рисовым, крупяным и бобовым блюдам, что исста­ри характерно для восточной, индийской и средиземноморской кух­ни. Общее количество мяса, рыбы и птицы должно составлять в среднем 80—100 г, но преимущество следует отдавать рыбе и пти­це, так как в этих продуктах содержится меньше насыщенного жира. Потребление специальных сыров с низким содержанием холестерина также является важным моментом III фазы. Опубли­кованы пробные раскладки продуктов [55, 63, 64], в которых преду­смотрены некоторые особенности питания в III фазе.

Химический состав альтернативной диеты

Типичная для жителей Америки диета содержит примерно 750 мг холестерина в день. В I фазу это количество снижают до 450 мг, во II — до 300 и в III — до 1000 мг в день. Содержание жира сни­жается с 40% их общей калорийности до 35% в I фазу, 25% — во II и 20%—в III, причем особое внимание уделяется снижению содержания насыщенного жпра. Для восполнения требующихся организму калорий по мере снижения содержания жира следует увеличивать содержание в диете углеводов, в основном волокнис­тые сложные углеводы, присутствующие в цельных крупах, зер­новых и бобовых продуктах. Содержание углеводов повышают с обычных 45% калорийности диеты до 50% в I фазу, 60% во II и 65% в III. Количество волокнистых продуктов в диете значительно увеличивается, что позволяет быстрее достичь насыщения и спо­собствует уменьшению массы тела. Содержание грубоволокнистых продуктов в альтернативной диете увеличивается с 4 до 12 г в день.

Прогноз снижения уровня холестерина в плазме при лечении альтернативной диетой

Как уже отмечалось, уровень холестерина в плазме повышается при потреблении с пищей как холестерина, так и насыщенного жи­ра, тогда как полиненасыщенные жиры оказывают легкое снижаю­щее холестеринемию действие. По мере перехода на альтернатив­ную диету потребление холестерина и насыщенного жира посте­пенно, от фазы к фазе, снижается и в III фазе достигает миниму­ма. В соответствии с расчетами, проведенными по уравнениям Hegsted и сотр., альтернативная диета в III фазе должна обеспе­чить максимальное снижение уровня холестерина в плазме на 720 мг/л. Во II фазу должно произойти снижение на 490 мг/л, а в I — на 280 мг/л. Эти изменения содержания холестерина на протя­жении всех фаз создают возможность нормализации липидов плаз­мы в зависимости от степени диетических ограничений, причем окончательная цель достигается в III фазе.

Альтернативная диета у больных диабетом, беременных, детей и при гипертонической болезни

При подходе к диетотерапии больных диабетом с гиперлипидемией руководствуются теми же соображениями, что и при лечении самой гиперлипидемия. Альтернативная диета в ее III фазе оказывает положительное действие у больных как ювенильным диабетом, так и диабетом взрослого типа (инсулинозависимом и инсулинонезависимом диабете). Совершенно ясно, что важнейшим компонен­том лечения должна быть адекватная компенсация углеводного и липидного обмена с помощью нужных количеств инсулина, а так­же уменьшение массы тела у тучных больных. Особенно важно бороться с гиперлипидемией у больных диабетом, предрасположен­ных к атеросклеротическим поражениям сосудов. Изложенные принципы диетотерапии полностью сохраняют свое значение при лечении больных диабетом.

Особенно трудные проблемы возникают у беременных, посколь­ку у большинства из них даже в физиологических условиях уро­вень липидов и липопротеинов (в частности, ЛПНП) повышается на 40—50%. Беременные больные с гиперлипидемией должны продолжать придерживаться той же диеты, которая была им назна­чена ранее для лечения гиперлипидемии, но ее необходимо обога­тить витаминами и минеральными веществами. Больным с семейной гиперхолестеринемией рекомендуют ту же диету III фазы, что и ранее, но с несколько более высокой калорийностью, обеспечи­вающей возможность необходимого увеличения массы тела. У бе­ременных с гиперлипидемией I или V типа отмечается тенденция к резкому нарастанию обычной для них гиперхиломикронемии, и во избежание панкреатита они часто должны строжайшим образом соблюдать диету, содержащую не более 5—10% жира.

При лечении детей с гиперлипидемией можно применять ту же единую диету, что и у взрослых, за тем лишь исключением, что детям в возрасте до 4 лет холестерин следует ограничивать в еще большей степени, чем детям старшего возраста. В возрасте старше 4 лет дети должны получать не более 85 г мяса. Яичный желток, натуральное мясо и сливочное масло следует исключать из диеты даже самых маленьких детей. Необходимое количество железа компенсируют усиленным потреблением крупяных изделий. Реко­мендуется оставлять детей на грудном вскармливании или при­кармливать их цельным коровьим молоком до отнятия от груди или до того, как ребенок сможет потреблять достаточное количе­ство обычной пищи, чтобы обеспечить необходимое для роста по­ступление калорий. Это обычно происходит в возрасте 1 года— 2 лет. С этого времени ребенок должен получать снятое молоко.

Для редких случаев гиперлипидемии I типа у детей содержа­ние жира в обычном грудном или цельном коровьем молоке ока­зывается слишком большим. Чтобы избежать появления болей в животе и приступов панкреатита, к которому столь предрасполо­жены эти больные, нужно переводить их на искусственное вскарм­ливание снятым молоком. Главной трудностью при этом является обеспечение организма достаточным количеством незаменимых жирных кислот, которые можно использовать отдельно в виде саф­лора или масла семян сафлора, чтобы на их долю приходилось не менее 1—2% от общей калорийности диеты. Таким путем можно обеспечить организм жиром главным образом за счет линолевой кислоты и создать условия для очень малого потребления других жиров. У некоторых детей с гиперлипидемией I типа с помощью такого подхода удалось добиться успеха и ликвидировать присту­пы болей в области живота.

Больные с гиперлипидемией и повышенным артериальным дав­лением требуют специального внимания. Во-первых, больные гипертонической болезнью часто умирают от атеросклеротического поражения коронарных и мозговых сосудов. Во-вторых, некоторые диуретические средства (тиазиды) сами по себе способствуют раз­витию гиперлипидемии, так что у больного только гипертониче­ской болезнью повышен уровень липидов в плазме в результате применения этих средств. В связи с этим больные гипертонической болезнью, получающие тиазиды, должны соблюдать более строгую альтернативную (или единую) диету. Наконец, при использовании альтернативной диеты легко ограничивать прием соли, что служит дополнительным средством лечения гипертонической болезни. Уменьшение массы тела также может способствовать снижению артериального давления. Чтобы объединить диетотерапию при ги­пертонической болезни и гиперлипидемии, рекомендуется посте­пенно уменьшать потребление соли [63].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Основанием для лечения гиперлипидемии служит предположение, согласно которому уменьшение содержания липидов в плазме при­водит к обратному развитию атеросклероза с последующим сниже­нием сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Недавно полученные ангиографические данные подтверждают эту точку зрения. Поскольку гиперлипидемия сохраняется в течение всей жизни, решение о начале лекарственного лечения следует прини­мать лишь после безуспешных попыток добиться удовлетворитель­ного уровня липидов с помощью адекватной диеты. Необходимо подчеркнуть, что диетотерапия не теряет своего значения после начала лекарственной терапии гиперлипидемии. Как правило, такой подход обеспечивает максимальную реакцию на лечение. Существует немного лекарственных средств, используемых при гиперлипидемии, и в этом разделе мы кратко рассмотрим клиниче­ские показания к их применению [65, 66].

КЛОФИБРЕЙТ

Клофибрейт (атромид-S) представляет собой этиловый эфир р-хлорфеноксиизомасляной кислоты. Он полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме его эфирная связь гидро­лизуется и свободная кислота транспортируется в связанном с аль­бумином виде. Период полужизни в плазме составляет 12—15 ч; терапевтический уровень 50—200 мкг/мл достигается через 1—2 ч после приема внутрь 1 г; экскретируется с мочой, и его клиренс у больных с хроническим поражением почек замедляется.

Механизм действия

Механизм действия клофибрейта на молекулярном уровне неиз­вестен. Однако наиболее важным его действием является сниже­ние печеночного синтеза и/или секреции ЛПОНП в плазму. Это-действие может опосредоваться рядом механизмов, включая сни­жение печеночного синтеза холестерина и желчных кислот, тор­можение мобилизации жирных кислот из жировой ткани и повы­шение экскреции холестерина с желчью, но в какой степени каж­дый из перечисленных механизмов определяет снижение синтеза ЛПОНП, остается неизвестным. Помимо своего влияния на синтез" ЛПОНП, клофибрейт снижает адгезивность тромбоцитов и увели­чивает фибринолитическую активность. Недавно полученные дан­ные свидетельствуют о том, что клофибрейт повышает и актив­ность липопротеиновой липазы, стимулируя тем самым метабо­лизм богатых триглицеридами липопротеинов.

Побочное действие

Клофибрейт обычно хорошо переносится больными и после его приема редко наблюдаются побочные эффекты. Из них чаще всего встречаются тошнота, неприятные ощущения в области живота у мужчин снижение либидо и болезненность молочных желез. Реже наблюдают сухость кожи, выпадение волос и развитие миозитоподобного синдрома с болезненностью мышц и повышением активности креатинфосфокиназы. Описаны также отдельные слу­чаи, когда лечение клофибрейтом сопровождалось аритмией желу­дочков сердца или волчаночноподобным синдромом. Наиболее час­тыми лабораторными изменениями являются транзиторное повы­шение показателей функции печени и снижение уровня щелочной фосфатазы. По данным программы изучения коронаротропных средств [67], у лиц, получающих клофибрейт, несколько повышена частота эмболии легочной артерии, стенокардии и желчнокаменной болезни. Последнего и следовало ожидать, исходя из повышенной способности желчи к камнеобразованию, что обнаруживают у лиц, получающих клофибрейт. Между клофибрейтом и другими связы­вающимися с альбумином средствами, особенно производными варфарина, может наблюдаться взаимодействие.

Показания к применению и дозы

Клофибрейт представляет собой средство выбора при лечении-гиперлипидемии III и IV типов и в сочетании с холестирамином может применяться при гиперлипидемии IIб типа. При IIа типе он оказывает минимальное действие. Препарат выпускается в кап­сулах по 500 мг; обычно его используют в дозе по 1 г 2 раза в день. В настоящее время этот препарат считается противопоказанным при хроническом поражении почек или нефротическом синдроме, если же его назначают, то обязательно путем медленного подбора доз, обеспечивающих поддержание в крови терапевтической кон­центрации и при условии пристального наблюдения за больными. Наиболее легко поддаются лечению клофибрейтом больные с ги­перлипидемией III типа, у которых часто удается полностью нор­мализовать содержание как холестерина, так и триглицеридов; в то же время при гиперлипидемии IV типа описано снижение уров­ня триглицеридов только на 15—50% с одновременным уменьше­нием содержания холестерина на 5—10%. У тучных больных с гиперлипидемией IV типа препарат может оказаться неэффектив­ным. Хотя при гиперлипидемии На типа клофибрейт и не являет­ся средством выбора, у некоторых больных под его влиянием на­блюдалось снижение уровня холестерина на 5—10%.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

В настоящее время два вещества — холестирамин (квестран, куемид) и колестипол (колестид) — обладают подобным действием. Это высокомолекулярные полимеры, с которыми желчные кисло­ты, обладающие свойствами анионов, связываются, обмениваясь с ионами хлора. Смолы, связывающие желчные кислоты, не всасы­ваются, и их действие полностью основано на секвестрации желч­ных кислот в просвете кишки. Комплекс желчных кислот со смо­лой экскретируется с калом.

Механизм действия

Основное действие как холестирамина, так и колестипола заклю­чается в связывании желчных кислот в просвете кишечника. Это в свою очередь приводит к размыканию циркуляции желчных кис­лот между кишечником и печенью и резкому повышению экскре­ции этих стероидов с калом. Количество желчных кислот умень­шается, что стимулирует их синтез в печени из холестерина. К со­жалению, повышение синтеза желчных кислот сопровождается одновременным повышением синтеза холестерина. В целом, одна­ко, экскреция стероидов, по-видимому, превышает компенсаторное увеличение их синтеза, в силу чего обычно снижается как уровень ЛПНП в плазме, так и количество холестерина в организме.

Побочное действие

Единственными побочными эффектами холестирамина и колести­пола, да и то слабо выраженными у большинства больных, явля­ются нарушения функции желудочно-кишечного тракта: запоры, вздутие живота, чувство переполнения в подложечной области, тошнота и метеоризм. Эти явления часто быстро исчезают. Боль­ные недовольны необходимостью приема больших количеств пре­парата и его вкусом, напоминающим вкус песка. При запорах, наи­более частом побочном действии, применяют слабительные. К ред­ким побочным эффектам относятся кишечная непроходимость и гиперхлоремический ацидоз. При приеме обеих смол в больших дозах может снизиться всасывание жирорастворимых витаминов, и у детей может потребоваться дополнительное пероральное введе­ние их. Поскольку холестирамин и колестипол жадно связывают молекулы анионов, они могут препятствовать всасыванию других лекарственных средств, поэтому целесообразно принимать такие средства либо за 1 ч до приема смол, либо через 4 ч. Нарушение всасывания описано применительно к дигоксину, тироксину, варфарину, тиазидам и ацетаминофену, но может развиться и при использовании любых средств, обладающих анионными свой­ствами.

Показания к применению и дозы

Холестирамин (квестран, куемид) выпускают в пакетах по 4 г, что по силе действия эквивалентно примерно 5 г колестипола (колестида). Препараты можно смешивать с водой или соком лучше за не­сколько часов до применения; дозу делят на 2—3 приема. Прини­мают с едой или тотчас после нее. Общая суточная доза холести­рамина составляет 8—24 г, а колестипола — 10—30 г. Эти препа­раты являются средством выбора при гиперлипидемии На типа и должны снижать повышенный уровень ЛПНП у больных с гипер­липидемией не только На, но и 116 типа. Их не следует применять для лечения других гиперлипидемий, а при гиперлипидемиях III, IV и V типов они могут еще больше повышать уровень триглице­ридов в плазме. Больные с гетерозиготной формой семейной гипер­холестеринемии по-разному реагируют на этот вид лечения, но типично все-таки снижение уровня холестерина плазмы на 20— 25%, что проявляется преимущественно уменьшением содержания ЛПНП. Добавление к этим средствам никотиновой кислоты может привести к дальнейшему снижению гиперхолестеринемии на 20— 25%. Это сочетание остается наиболее эффективным у больных с тяжелой гиперлипидемией На типа. Лекарственная терапия в ред­ких случаях гомозиготной семейной гиперхолестеринемии обычно способствует снижению и уровня холестерина, но не до оптималь­ного. Секвестранты желчных кислот — единственное безопасное средство лечения беременных с гиперлипидемией II типа.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

Гиполипидемическое действие никотиновой кислоты, или ниацина, известно уже более 20 лет и, по-видимому, не связано с ее ролью в качестве кофермента межуточного обмена. Она хорошо всасыва­ется в желудочно-кишечном тракте и экскретируется с мочой.

Механизм действия

Хотя точный механизм действия никотиновой кислоты в плане снижения уровня липидов неизвестен, есть многочисленные дан­ные о том, что она тормозит синтез ЛПОНП. Это вещество облада- ет мощным ингибиторным действием на липолиз и вызывает сни­жение уровня свободных жирных кислот в плазме, что сопровож­дается замедлением синтеза ЛПОНП в печени и в конце концов приводит к снижению уровня как ЛПОНП, так и ЛПНП в плазме. Отмечены также независимые эффекты никотиновой кислоты, за­ключающиеся в торможении синтеза холестерина, ускорении пре­вращения ЛПОНП в ЛПНП, а также в ускорении распада ЛПНП.

Побочное действие

Основные побочные эффекты никотиновой кислоты проявляются в воздействии на кожу и желудочно-кишечный тракт. Через 1—2 ч после приема препарата практически у всех больных начинаются «приливы» к коже, но этот симптом обычно ослабевает в течение 1—2 нед применения полной дозы вещества. У 3—5% больных, получающих никотиновую кислоту, появляются зуд, сыпь, гипер­пигментация кожи и acanthosis nigricans, после отмены препарата эти явления исчезают. Наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта являются тошнота, не­приятные ощущения в животе и понос. К другим побочным эффек­там относится обострение язвенной болезни и диабета, а также уси­ливается гиперурикемия. Что касается лабораторных данных, у лиц, получающих никотиновую кислоту, то чаще всего у них отме­чают изменения печеночных проб, особенно при увеличении дозы препарата (более 3 г/сут) или при использовании длительно дей­ствующих постепенно высвобождающихся в кровь его форм. Следует проводить обычные пробы на функцию печени и в случае значительного повышения соответствующих показателей никоти­новую кислоту следует либо отменить, либо уменьшить дозу. Нико­тиновая кислота противопоказана больным с острыми заболевани­ями печени и, вероятно, может усиливать проявление диабета и гиперурикемию.

Показания к применению и дозы

Лечение никотиновой кислотой начинают обычно с дозы 250— 500 мг 3 раза в день во время еды. Дозу постепенно увеличивают с недельными интервалами, пока общая суточная доза не достиг­нет 3—4,5 г. В некоторых рефрактерных случаях можно вводить до 6—8 г, но следует учитывать, что больший гиполипидемический эффект при этом сопряжен с повышением частоты побочных эф­фектов, возникающих при дозах более 4,5 г/сут. Никотиновую кис­лоту применяют главным образом при лечении гиперхолестерине­мии II типа. Ее комбинация с холестирамином или колестиполом является, вероятно, оптимальным средством лечения больных с тяжелой гиперлипидемией На типа. Добавление никотиновой кис­лоты часто приводит к снижению уровня холестерина на 20—25% сверх того, которого удается достичь с помощью одних секвестрантов желчных кислот, и в результате содержание холестерина в плазме может нормализоваться. Никотиновая кислота служит вто­рым средством выбора при лечении больных с гиперлипидемией III и IV типов; с ее помощью в этих случаях удается достичь такого же снижения уровня холестерина и триглицеридов, как и с помощью клофибрейта.

ПРОБУКОЛ

Пробукол (лорелко) — это недавно предложенный для лечения гиперхолестеринемии препарат, оказывающий благоприятное дей­ствие при гиперлипидемии На и 116 типов. Он всасывается в же­лудочно-кишечном тракте в ограниченном количестве, и концен­трация его в крови постепенно увеличивается в течение 3—4 мес, после чего остается стабильной.

Механизм действия

Механизм действия пробукола неизвестен. Он, по-видимому, не тормозит синтез холестерина и не приводит к накоплению его циклических предшественников. Неизвестно также влияние пробу­кола на экскрецию холестерина с желчью, его всасывание и круго­оборот ЛПНП.

Побочное действие

Пробукол хорошо переносится больными и его побочные эффекты, по-видимому, незначительны. В порядке убывания частоты можно перечислить следующие известные побочные эффекты: понос (у 10% больных), метеоризм, боли в животе, а также тошнота и рво­та. К менее частым побочным эффектам относятся гипергидроз, зловонная потливость и сосудисто-невротический отек. За возмож­ным исключением легкой эозинофилии, при лабораторном иссле­довании не находят постоянных изменений. Пробукол откладыва­ется в жировой ткани и после отмены уровень его в крови снижает­ся медленно. Безопасность его применения у детей не доказана.

Показания к применению и дозы

Пробукол показан для снижения уровня ЛПНП при гиперлипиде­мии IIа и IIб типов. Хотя он и не является первым средством выбора при этом расстройстве, но все же играет определенную роль в терапии больных, не переносящих секвестранты желчных кислот. В качестве дополнения к диете Пробукол следует в настоя­щее время считать вторым средством выбора для лечения взрос­лых больных с гиперлипидемией IIа и IIб типов, у которых можно при этом ожидать снижение холестерина ЛПНП на 10%. Пробу­кол выпускается в таблетках по 250 мг; рекомендуется принимать 500 мг 2 раза в день во время завтрака и ужина. бета-СИТОСТЕРОЛ (ЦИТЕЛЛИН)

Этот препарат представляет собой смесь растительных стеролов, по структуре сходных с холестерином, которые при приеме внутрь конкурируют с последним за механизмы всасывания. За исключе­нием очень редких случаев b-ситостеролемии с ксантоматозом, этот стерол практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Механизм действия бета-Ситостерол, по-видимому, конкурирует с холестерином за про­цессы всасывания в просвете кишечника. У животных, а также у человека этот препарат способствует снижению всасывания как экзогенного, так и эвдогенного (присутствующего в желчи) холе­стерина, что приводит к повышению его экскреции с калом.

Побочные эффекты минимальны. Препарат противопоказан больным, страдающим b-ситостеролемией с ксантоматозом, у кото­рых всасывание его значительно повышено.

Показания к применению и дозы бета-Ситостерол (цителлин) в качестве второстепенного средства по­казан для лечения гиперхолестеринемии На и 116 типов, когда главной целью служит снижение уровня ЛПНП. При применении этого средства наблюдалось лишь легкое уменьшение содержания холестерина ЛПНП (на 10—15%) и практически отсутствие изме­нений со стороны ЛПОНП. Препарат выпускается в виде суспен­зии для орального приема по 15 мл, в которых содержится 3 г b-ситостерола. Обычная доза составляет 3—6 г (15—30 мл), при­нимаемых 3 раза в день перед едой.

ПРОЧИЕ СРЕДСТВА

Изучаются другие гиполипидемические средства, но пока они не получили одобрения Федеральной диабетической ассоциации или обладают побочными эффектами, препятствующими их примене­нию. Эти средства не рекомендуются для широкого использования и рассматриваются лишь кратко.

Р-Аминосалициловая кислота

Высокоочищенная форма этого препарата, называемая ПАСК, яв­ляется многообещающим средством лечения гиперлипидемии На и 116 типов. Barter и соавт. [68], применив его в дозах 6—8 г в день, отметили снижение уровня как холестерина, так и триглицеридов в плазме на 15—20%. Это вещество хорошо переносится больны­ми и наиболее выраженными побочными эффектами его являются лишь неприятные ощущения в подложечной области и жидкий стул. Механизм его действия заключается, по-видимому, в тормо­жении всасывания холестерина.

Неомицин

В дозах 1,2—2,0 г, принимаемых внутрь, это вещество способ­ствует снижению уровня холестерина в плазме на 15—20%. Оно всасывается лишь в небольшой степени и, вероятно, препятствует всасыванию холестерина в желудочно-кишечном тракте. Потенци­альные побочные эффекты могли бы быть связаны с его ото- и нефротоксичностью.

Анаболические стероиды

Оксандролон в дозе 7,5 мг в день вызывает снижение уровня как ЛПОНП, так и хиломикронов и увеличивает постгепариновую ли­политическую активность плазмы. Это вещество можно было бы использовать у мужчин с гиперлипидемией IV или V типа, резис­тентных к другим видам лечения.

Прогестины

Применение норэтиндрона ацетата (норлютат) в дозе 5 мг/сут снижает уровень триглицеридов у-женщин с гиперлипидемией V типа. Это вещество, по-видимому, повышает постгепариновую липолитическую активность и ускоряет клиренс триглицеридов плазмы. Оно может оказаться полезным у женщин с гиперлипиде­мией IV и V типов, резистентных к другим терапевтическим воз­действиям.

Эстрогены

Эстрогены не играют никакой роли при лечении гиперлипидемий. Исключением, возможно, являются редкие случаи гиперлипидемии III типа у женщин, которые не переносят клофибрейт и никоти­новую кислоту. По данным программы изучения коронаротропных средств [69], применение премарина в дозах 2,5 и 5 мг сопряжено с увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, что за­ставило раньше времени прекратить исследование. Хотя эстрогены повышают уровень ЛПВП, они увеличивают и содержание ЛПОНП и могут усиливать гипертриглицеридемию у больных с гиперлипи­демией IV или V типа.

D-Тироксин (холоксин)

Правовращающий изомер тироксина D-тироксин обладает слабо выраженным гипохолестеринемическим действием и не вызывает при этом гиперметаболизма. Однако поскольку в ходе программы изучения коронаротропных средств была найдена повышенная смертность при использовании этого препарата (что заставило пре­кратить испытания его) [70], в настоящее время он не применяется для лечения гиперлипидемий.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

К настоящему времени более чем у 600 больных выполнена опе­рация по наложению частичного подвздошного кишечного анасто­моза с целью лечения гиперлипидемии [71]. В результате такой опе­рации происходит разрыв физиологического кольца циркуляции желчных кислот между желудочно-кишечным трактом и печенью, т. е. эффект этого вмешательства имеет тот же механизм, что в действие смол, связывающих желчные кислоты. Всасыванию жир­ных кислот препятствует резко ускоряющаяся экскреция их с калом. Подвздошный анастомоз повышает распад ЛПНП и холе­стерина; в результате у многих больных с гиперхолестеринемией II типа уровень холестерина в плазме снижается на 35—40%. При создании анастомоза выключается 200 см дистального отдела подвздошной кишки, остается слепая петля, и у опытного хирурга летальность при операции не достигает 1%. Операция чревата двумя осложнениями: недостаточностью витамина Bis и диареей. После операции у больных нередко учащается стул — до 5—10 раз в день, правда, со временем стул становится реже, больные нуж­даются также в постоянных инъекциях витамина Biz. Разумным основанием для наложения подвздошного анастомоза может слу­жить необходимость снижения уровня холестерина в плазме у больных с выраженной гиперлипидемией II типа, которые с тру­дом поддаются дието- и лекарственной терапии. Операция без спе­циальных показаний наверняка не приведет к большему сниже­нию уровня холестерина в плазме, чем комбинированная дието- и фармакотерапия. Эту операцию следует производить только при безуспешности консервативного подхода и у больных, которые готовы примириться с ее осложнениями. Поскольку влияние ана­стомоза на рост и развитие неизвестно, операцию не следует про­изводить детям. По-видимому, отсутствуют основания для нало­жения подвздошного анастомоза при других формах гиперлипиде­мии.

Хирургические операции при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Результаты подвздошного анастомоза у носителей гомозиготной гиперлипидемии II типа более сомнительны. В этих случаях про­исходит компенсаторное повышение синтеза холестерина, которое сводит к нулю эффект повышенной экскреции желчных кислот. У некоторых больных весьма эффективной оказывается другая операция: портокавальное шунтирование. Поскольку эта операция сопровождается высокой смертностью, а ее долговременные эффек­ты неизвестны, в настоящее время ее следует считать лишь экспе­риментальной процедурой.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОБЫ В ДИАГНОСТИКЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

Краеугольным камнем диагностики гиперлипидемий остается точ­ное определение уровня холестерина и триглицеридов. В этом раз­деле мы кратко рассмотрим факторы, мешающие производить эти определения, а также имеющиеся методы количественного опреде­ления липопротеинов и показания к их применению. Будут упо­мянуты также провокационные пробы, которые могут способство­вать диагностике гиперлипидемий. Подробнее все эти вопросы освещены в опубликованных обзорах [72, 73].

Получение и обработка проб

Определения липидов и липопротеинов можно производить в сы­воротке или плазме, но последнее предпочтительнее, так как позво­лит быстрее осуществлять охлаждение и отделение плазмы от эри­троцитов. В качестве антикоагулянта лучше пользоваться ЭДТА. Показатели содержания липидов в плазме примерно на 3% ниже, чем в пробах сыворотки, одновременно полученных у одного и того же человека. Из-за увеличения объема плазмы при переходе от вертикального положения тела в горизонтальное показатели содер­жания липидов у лежачего больного могут оказываться занижен­ными на 5—10%. Гораздо меньшие изменения возникают, когда больной принимает положение сидя. Именно в этом положении рекомендуется производить пункцию вены. При длительной веноз­ной окклюзии также может измениться содержание жидкости в сосуде, что дает резко завышенные результаты определения уров­ня липидов.

Отделение эритроцитов следует производить быстро; в проме­жутке пробы нужно хранить при температуре 4°С. Пробы плазмы для определения общего холестерина и триглицеридов можно замо­раживать или хранить при 4 °С в течение недели. Если планирует­ся разделение липопротеинов, то плазму не следует замораживать, и ее пробы должны быть подвергнуты быстрой обработке. Жела­тельно добавлять к таким пробам ингибиторы SH-групп, чтобы свести к минимуму изменения липидов, которые могут произойти до разделения липопротеинов. Уровень триглицеридов в плазме после еды повышается и поэтому для точности их определения необходимо, чтобы больной голодал перед пункцией вены в тече­ние 12—16 ч. В отличие от триглицеридов уровень холестерина практически не зависит от приема пищи, и при необходимости определить только холестерин пробы можно брать в любое время.

Определение липидов

Для определения холестерина и триглицеридов наиболее широко применяется многоканальная автоматическая система, обеспечи­вающая получение надежных данных исследования. Экстракция проб изопропанолом перед колориметрическим определением холе­стерина — процедура более трудоемкая, но позволяет добиться большей точности, и именно она рекомендована Советом по науч­но-клиническим исследованиям липидов. Триглицериды также определяют в изопропаноловом экстракте.

РАЗДЕЛЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Показания

Диагноз большинства форм гиперлипидемии можно поставить с помощью точного определения уровня холестерина и триглицери­дов в сочетании с визуальной оценкой состояния плазмы, храни­мой в течение 12—18 ч при 4°С. Исключением являются больные с повышенным содержанием как холестерина, так и триглицеридов в плазме, когда невозможно разграничить гиперлипидемию На и 116 типов, а также больные, у которых требуется определить уро­вень ЛПВП. В первом случае методом выбора служит ультрацен­трифугирование плазмы в градиенте плотности, при котором всплывают ЛПОНП, с последующим определением отношения хо­лестерина ЛПОНП к общему содержанию триглицеридов. Как отмечалось, этот метод предпочтительнее выявления b-мигрирую­щей полосы при электрофорезе ЛПОНП, выделенных с помощью ультрацентрифугирования. Авторы считают, что в настоящее вре­мя практически нет оснований для проведения электрофореза цельной плазмы и что информативность этой методики весьма мала.

Возможные методы

Липопротеины можно разделять с помощью трех методов: электро­фореза, ультрацентрифугирования и осаждения. Обычно пользу­ются электрофорезом на бумаге, ацетате целлюлозы или агарозе, но этот метод неточен и данные, получаемые с его помощью, не­легко интерпретировать количественно в плане содержания липи­дов в липопротеинах отдельных классов. Разделение плазмы с помощью ультрацентрифугирования — наиболее точный метод, но он занимает много времени и требует наличия ультрацентрифуги. Подробное описание методов выделения ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП содержится в других публикациях [73] и не входит в задачи на­стоящей главы. Все большее признание приобретают в настоящее время методы, основанные на осаждении, принцип которых сво­дится к взаимодействию между липопротеинами более низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП), сульфатированными полисахари­дами и двухвалентными катионами. Например, супернатант, обра­зующийся после осаждения ЛПОНП и ЛПНП гепаринмарганцем, содержит только ЛПВП и может быть использован для определе­ния содержания холестерина в этих липопротеинах. Для получе­ния дополнительных данных этот метод сочетают с двумя другими. Первый из них заключается в удалении ЛПОНП из субнатанта с d= 1,006, содержащего ЛПНП и ЛПВП, с помощью ультрацентри­фугирования. Определение содержания липидов в цельной плазме, гепаринмарганцевом супернатанте цельной плазмы (ЛПВП), а также во фракциях ЛПОНП и ЛПНП совместно с ЛПВП, полу­ченных при ультрацентрифугировании, позволяет количественно охарактеризовать ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. При втором, более простом, методе, не требующем ультрацентрифугирования, получа­ют косвенные значения для ЛПОНП и ЛПНП и прямые для ЛПВП. Этот метод основан на предположении, что концентрация холестерина ЛПОНП примерно равна общему уровню триглицери­дов в плазме, деленному на 5. Определяют уровень липидов в цельной плазме и гепаринмарганцевом супернатанте (ЛПВП) и нужные концентрации вычисляют следующим образом Холестерин ЛПВП = холестерин в гепаринмарганцевом супернатанте; холестерин ЛПОНП = общие триглицериды плазмы : 5; холестерин ЛПНП = общий холестерин плазмы—(холестерин ЛПВП + холе­стерин ЛПОНП).

Этот метод нельзя применять при концентрации триглицеридов более 4000 мг/л или в присутствии хиломикронов либо липопроте­инов промежуточной плотности, появляющихся при гиперлипиде­мии III типа.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОБЫ

Отношения неэстерифицированный холестрин/общий холестерин

При обструктивных заболеваниях печени, первичном билиарном циррозе и недостаточности ЛХАТ увеличивается относительное содержание неэстерифицированного холестерина. Определение это­го отношения требует экстракции липидов плазмы смесью хлоро­форма с метанолом и разделения свободного и эстерифицирован­ного холестерина с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках, покрытых кремниевой кислотой.

Определение липопротеиновой липазы

Существуют две пробы, способствующие дифференциации гипер­липидемии на I и V типы. В соответствии с первым из них, нато­щак и через 10 мин после внутривенной инфузии 10 ЕД/кг нат­риевой соли гепарина берут пробы крови и проводят электрофорез плазмы из обеих проб на бумаге или агарозе. При гиперлипидемии 1 типа электрофореграммы обеих проб идентичны, тогда как при гиперлипидемии V типа на электрофореграмме постгепариновой пробы будет наблюдаться смазанность b- и пре-бета-полос и очень четкая a-полоса. К сожалению, интерпретация результатов этого теста весьма субъективна и не исключает ошибок. Второй тест бо­лее специфичен и основывается на определении активности пост­гепариновой липопротеиновой липазы. Внутривенно вводят соль гепарина (100 ЕД/кг); через 30 мин в пробирку с ЭДТА (в каче­стве антикоагулянта) помещают пробу крови, и в плазме опреде­ляют активность липопротеиновой липазы. Поскольку постгепариновая плазма содержит два фермента: липопротеиновую и пече­ночную липазы, первый из которых при гиперлипидемии I типа отсутствует, важно, чтобы тест-система могла бы дифференциро­вать эти ферменты. Этого удается достичь путем ингибирования липопротеиновой липазы протамин-сульфатом или хроматографическим разделением ферментов на гепаринсефарозной колонке. С практической точки зрения и в силу стабильности липопротеи­новой липазы при хранении при температуре —20 °С лучше, веро­ятно, отсылать такие пробы в центры, специально занимающиеся метаболизмом липопротеинов, в которых регулярно проводятся со­ответствующие анализы.