ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
Классификация гиперлипидемий на основе характера липопротеинов плазмы, предложенная вначале Fredrickson, Levy и Lees [10], а впоследствии модифицированная ВОЗ [11], нашла наиболее широкое применение. Эта классификация будет использована и в данной главе. Как показано в табл. 13—4, различают 6 типов повышения уровня хиломикронов, ЛПОНП или ЛПНП в плазме. Хотя эта классификация резко облегчает отнесение повышения уровня липопротеинов определенного вида к той или иной категории, она не
Таблица 13—4. Классификация гиперлипидемий, основанная на концентрации липопротеинов
Примечание. По данным Fredrickson, Levy и Lees [10] и Комитета экспертов ВОЗ [11]. Н — в пределах нормы.
содержит никакой информации относительно этиологии имеющегося нарушения. Так, данный фенотип может служить отражением первичного генетического дефекта, но может возникать и вторично, будучи обусловленным различными сопутствующими состояниями.
ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
Пищевые
Из вторичных гиперлипидемий [12] (табл. 13—5) чаще всего встречаются связанные с диетой. Пищевой гиперхолестеринемией страдает более половины населения Америки; появляется она в ранние
Таблица 13—5. Первичные и вторичные гиперлипидемии
1. Первичные генетические
2. Вторичные диета — избыток холестерина, насыщенных жиров или калорий декомпенсированный диабет алкоголь гипотиреоз нефротический синдром гемодиализ и трансплантация почки закупорка желчных путей оральные контрацептивы дисглобулинемия; аутоиммунное заболевание гликогенозы порфирия
Рис. 13—4. Уровень холестерина в плазме как функция возраста у жителей США (1) и индейцев Тарахумара из Мехико (2).
периоды жизни, о чем свидетельствует гораздо более высокая концентрация холестерина в плазме американских детей по сравнению с практически здоровыми детьми других этнических групп (например, индейцев племени Тарахумара) (рис. 13—4). Этот вид гиперхолестеринемии сохраняется в течение всего детства и юности, а после завершения физического роста (в возрасте примерно 30 лет) приобретает тенденцию к нарастанию, достигая максимума у лил в возрасте 55—65 лет. У американцев пищевая гипертриглицеридемия коррелирует с ожирением.
К факторам диеты, определяющим развитие данного вида вторичной гиперлипидемии, относятся содержание холестерина в пище, общее потребление жира, насыщенных жиров и избыточная калорийность диеты. По разным причинам в развитии этого вида гиперлипидемии может играть роль и дефицит в продуктах питания нерафинированных углеводов, крахмала, волокнистых компонентов и растительного белка. Связь каждого из этих компонентов пищи с уровнем холестерина в плазме будет проанализирована в разделе, посвященном диетическому лечению.
Диабет
Следующий по частоте вид вторичной гиперлипидемии встречается у больных диабетом. Гиперлипидемия у них может быть связана либо непосредственно с основным заболеванием, либо с предиабетическим состоянием; возможно также одновременное существование у одного и того же больного двух независимых нарушений липидного и углеводного обмена. Больных диабетом с гиперлипидемий можно объединить в следующие группы.
1. Диабет с кетоацидозом. В этом случае нарушается клиренс хиломикронов и ЛПОНП, что приводит к повышению уровня триглицеридов и в меньшей степени холестерина в плазме, т. е. к фенотипу, характерному для гиперлипидемий IV или V типа. Ликвидация ацидоза с помощью инсулина быстро уменьшает степень гиперлипидемии и поскольку она преходяща, то не нуждается в долговременном лечении. Одной из причин гиперлипидемии при диабетическом ацидозе является снижение при недостаточности инсулина на клеточном уровне активности липопротеиновой липазы, обусловливающей клиренс триглицеридов из ЛПОНП и хиломикронов. При диабетическом ацидозе из-за чрезмерного повышения уровня СЖК в крови, образующихся в процессе липолиза триглицеридов жировой ткани, увеличивается также печеночная продукция ЛПОНП. При недостаточно компенсированном диабете концентрация СЖК всегда повышена (800—1600 мкэкв/л) и коррелирует с уровнем глюкозы в крови. Если из-за абсолютной или относительной недостаточности инсулина глюкоза не поступает в клетки, то возникают эндокринные и биохимические нарушения, характерные для голодания. Триглицериды в клетках жировой ткани подвергаются липолизу, и уровень СЖК в плазме резко повышается, что обеспечивает появление альтернативного источника энергии для работающих клеток организма. Увеличение содержания СЖК может способствовать повреждениям сосудов и агрегации тромбоцитов, хотя клиническое значение тенденции к тромбообразованию пока не ясно.
2. Вторая причина гиперлипидемии при диабете заключается в относительно недостаточной компенсации состояния больного. Обычно это наблюдают у тучных больных диабетом, начавшемся в зрелом возрасте. В основе гиперлипидемии этого вида лежит как дефицит инсулина на клеточном уровне с нарушением действия липопротеиновой липазы и торможением клиренса триглицеридов ЛПОНП, так и повышением продукции триглицеридов, чему способствует высокая концентрация СЖК в плазме и избыточное потребление калорий. Недавно проведенные исследования свидетельствуют также о повышении в этих случаях синтеза холестерина и его накопления в составе ЛПНП [13].
3. Третьей причиной гиперлипидемии, обусловленной в основном гиперхолестеринемией, является типичная диета с высоким содержанием жира, большим количеством насыщенных жиров и холестерина и относительно низким содержанием углеводов, которую все еще продолжают применять некоторые больные диабетом. Хотя такая диета с первых дней заболевания диабетом вызывает сдержанное отношение, тенденция к ограничению углеводов в диете и предпочтению диеты с высоким содержанием животного жира сохраняется. Это может привести к увеличению продукции и повышению уровня ЛПНП. Таким образом, биохимическая основа выраженных атеросклеротических осложнений диабета все еще недостаточно осознается.
4. Четвертой причиной гиперлипидемии у больных диабетом является независимое существование первичных наследственных нарушений липидного обмена, из которых чаще всего встречается семейная гиперхолестеринемия II типа и гиперлипидемия IV типа. Поскольку как диабет, так и семейная гиперхолестеринемия широко распространены, их сочетание у одного и того же человека не является редкостью.
Таким образом, у больных диабетом могут встречаться четыре нарушения липопротеинового обмена, при которых повышается содержание в плазме хиломикронов, ЛПОНП, ЛПНП и СЖК.
Гипотиреоз
Кроме диабета, наиболее частым эндокринным расстройством, сопровождающимся вторичной гиперлипидемией, является гипотиреоз. При этом состоянии может наблюдаться гиперлипидемия любого типа, но чаще всего встречается повышенное содержание холестерина в плазме (до 2500—6000 мг/л) с сопутствующим повышением уровня триглицеридов или без него, т. е. гиперлипидемия IIа и IIб типа. Реже развивается гиперлипидемия IV, III и V типа. Ее степень обнаруживает прямую корреляцию с тяжестью гипотиреоза, и как было показано в одном исследовании [14], гиперлипидемия встречается только у больных с уровнем ТТГ более 40 мкЕД/мл и содержанием Т4 менее 35 мкг/л. Гипотиреоз может также развиться у больных с семейной гиперлипидемией, причем в этих случаях концентрация липидов в плазме повышается особенно заметно. Действительно, у молодых больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и гипотиреозом содержание липидов и проявление ксантоматоза могут достигать уровня, характерного для гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
К механизмам, определяющим гиперлипидемию при гипотиреозе, относятся торможение распада ЛПНП, снижение экскреции холестерина и желчных кислот с желчью и уменьшение активности липопротеиновой липазы. Эти эффекты намного перевешивают влияние одновременного снижения биосинтеза холестерина.
Заместительное лечение тиреоидными гормонами особенно благоприятно влияет на состояние липидного обмена. Содержание холестерина в плазме часто нормализуется через 3—6 нед после начала лечения полными заместительными дозами тироксина, причем уровень его начинает снижаться уже с первых дней лечения. Автор в своей практике с помощью обычных методов обследует всех больных с гиперлипидемией на гипотиреоз и рекомендует такой подход для того, чтобы не просмотреть заболевание, лечение которого дает обнадеживающие в плане гиперлипидемии результаты.
Почечные заболевания
Гиперлипидемия при поражениях почек встречается весьма часто и может проявляться различными нарушениями обмена липидов и липопротеинов. Можно выделить три категории заболевания почек, при которых у больных появляется гиперлипидемия: уремия, когда больные подвергаются лечению гемодиализом; состояние после пересадки почки, когда больные получают иммунодепрессивные препараты (кортикостероиды и азатиоприн); нефротический синдром. Для больных, подвергающихся лечению гемодиализом, характерна гипертриглицеридемия с повышением уровня ЛПОНП, т. е. гиперлипидемия IV типа. У них уменьшается скорость очищения плазмы от триглицеридов, по-видимому, из-за снижения активности липопротеиновой липазы. У больных, перенесших пересадку почки, чаще всего обнаруживается повышение уровня ЛПНП с гиперхолестеринемией, т. е. гиперлипидемия На типа, но нередко наблюдается и повышение уровня ЛПОНП и триглицеридов с фенотипом IV или IIб. Иногда после пересадки отмечается и гиперлипидемия V типа. Хотя механизм этих нарушений не выяснен, но они связаны, по-видимому, с повышением аппетита, увеличением массы тела и применением стероидов.
У больных с нефротическим синдромов часто выявляется смешанная форма гиперлипидемии с повышением уровня как холестерина, так и триглицеридов в плазме (чаще всего IIб типа). Гиперлипидемия обнаруживает некоторую связь с гипоальбуминемией, характерной для этого синдрома. Ремиссия нефроза всегда сопровождается нормализацией липидемии.
За последнее десятилетие в связи с широким применением гемодиализа и осуществлением программ трансплантации почек, а также увеличением продолжительности жизни больных с последними стадиями почечной патологии резко увеличилось число больных с почечной гиперлипидемией. Такие больные умирают в основном от ишемической болезни сердца. Часто обнаруживается также атеросклероз сонных артерий и аортоилеофеморальный атеросклероз, что придает особое значение проблеме лечения гиперлипидемии в этих случаях. Наши предварительные наблюдения позволяют рекомендовать стандартные принципы диетического лечения больным с вторичной почечной гиперлипидемией, особенно перенесшим пересадку почки. Лекарственная терапия пока не вышла за пределы экспериментов.
Закупорка желчного протока
Нарушение оттока желчи постоянно сопровождается гиперлипидемией, являющейся непременным спутником цирроза и атрезии желчных ходов, когда уровень холестерина в плазме нередко превышает 15000 мг/л. Вследствие столь выраженной гиперлипидемии часто появляются ксантоматозные высыпания и бляшки. Менее выраженная гиперлипидемия может сопровождать и непроходимость желчных путей другой этиологии, например обструкцию общего желчного протока камнем или опухолью.
Для желчной непроходимости характерно появление липопротеинов X. Эти частицы обладают электрофоретической подвижностью b-липопротеинов, но отличаются от них тем, что содержат в своем составе в основном свободный холестерин и резко уменьшенное количество его эфиров. Хотя это и не определяют при обычном обследовании, но уровень фосфолипидов в плазме также значительно повышается, тогда как содержание триглицеридов увеличивается умеренно. Липопротеин Х может быть охарактеризован с помощью иммунологических методов, и его выявление служит указанием на непроходимость желчных путей.
Развитие этого вида гиперлипидемии связано с нарушением выведения желчных кислот и, вероятно, холестерина с желчью. Уровень желчных кислот в сыворотке повышается, а превращение холестерина в желчные кислоты в печени тормозится. Активность фермента ЛХАТ также снижается, что, вероятно, играет роль в снижении уровня эфиров холестерина в плазме. Появляются видоизмененные частицы ЛПВП, которые под электронным микроскопом имеют дискообразную, а не сферическую форму; считается, что такое изменение формы обусловлено сниженным содержанием эфиров холестерина. Хотя для облегчения зуда, которым страдают больные, и снижения уровня липидов в плазме можно применять холестирамин, основные терапевтические усилия должны быть направлены на основную печеночную патологию или непроходимость желчных путей.
Алкоголь
Частой причиной гиперлипидемий в западных странах служит чрезмерное потребление алкоголя [12]. Как будет видно из дальнейшего, существуют значительные индивидуальные колебания реакции липидов плазмы на алкоголь, причем гиперлипидемия обычно IV типа развивается всего у 10% лиц, привычных к большим дозам алкоголя. Встречается также сочетанное повышение содержания в плазме холестерина и триглицеридов (тип 116), равно как и более выраженная гипертриглицеридемия и V фенотип гиперлипидемий. Последний чаще отмечается у больных хроническим алкоголизмом в периоды высокого потребления жира, что может вызывать панкреатит.
Механизм алкогольной гиперлипидемии сложен и отчасти связан с калорийностью спирта. При приеме алкоголя во время еды степень и длительность алиментарной липемии увеличиваются, что обусловлено повышенной секрецией ЛПОНП, происходящей одновременно с гиперхиломикронемией после еды и замедляющей клиренс частиц обоего вида. Будучи принятым натощак, алкоголь повышает синтез и секрецию ЛПОНП печенью, что определяет развитие гиперлипидемии IV типа. В основе таких нарушений лежит увеличение уровня НАД•Н, образующегося при метаболизме этанола под действием алкогольдегидрогеназы, который угнетает окисление СЖК и приводит к усилению синтеза триглицеридов и ЛПОНП. Алкоголь может способствовать индукции микросомных ферментов печени, оказывая независимый стимулирующий эффект на синтез липопротеинов.